一种基于九水硫化钠合成硫酚类化合物的制备方法与流程

本发明属于医药化工中间领域，涉及一种基于九水硫化钠合成硫酚类化合物的制备方法。

背景技术：

硫酚化合物在药物合成，有机化学及材料化学等领域中均有非常广泛的应用，可用于合成凝血酶阻聚剂、杀菌剂、皮炎药物、除草剂、缓蚀剂和感光材料等。

传统的硫酚制备方法有leuckart苯硫酚合成[r.leuckart,j.prakt.chem.1890,41,179-224.]，newman-kwart反应[a)m.s.newman,h.a.karnes,j.org.chem.1966，31,3981-3984；b)h.kwart,e.r.evans,j.org.chem.1966,31,410-413.]，schoenberg重排反应[a.schoenberg,l.vargha,chem.ber.1930,63,178-180.]，芳胺重氮化制备黄原酸酯再碱性水解[campaignee,osbornsw.j.org.chem.1957，22(5)：561-562.]，以及芳基磺酰氯和二芳基多硫醚的还原等[a)h.uchiro,s.kobayashi,tetrahedronlett.1999,40,3179-3182；b)e.v.bellale,m.k.chaudhari,k.g.akamanchi,synthesis.2009,3211-3213.c)s.krishnamurthy,d.aimino,j.org.chem.1989,54,4458-4462；d)g.v.s.reddy,g.v.rao,d.s.iyengar,synth.commun.2000,30,859-862.]。

上述方法普遍存在反应条件苛刻、多步反应、试剂昂贵、底物范围狭窄、后处理不便等缺点。因此，寻求简洁、高效的硫酚合成方法至关重要。近年来发展的过渡金属催化法为制备硫酚提供了新的思路。在早期研究中，takagi利用硫脲和芳基碘代物反应，在金属镍催化下合成硫酚，为过渡金属催化合成硫酚奠定了基础[k.tagaki,chem.lett.1985,14,1307-1308.]。之后，马大为课题组和冯乙巳课题组以硫作为巯基来源，在铜盐催化下合成硫酚[(a)y.jiang,y.qin,s.xie,x.zhang,j.dong,d.ma,org.lett.2009,11,5250-5253.(b)h.-j.xu,y.-f.liang,z.-y.cai,h.-x.qi,c.-y.yang,y.-s.feng,j.org.chem.2011,76,2296-2300.]；郭庆祥课题组是以硫代硫酸钠为巯基来源，在钯盐催化下合成硫酚[j.yi,y.fu,b.xiao,w.-c.cui,q.-x.guo,tetrahedronlett.2011,52,205-208.]。此类方法具有反应条件温和，收率高，官能团适应性强等优点，但大多数制备方法仍需要进行多步反应，尤其在合成复杂结构化合物时易引起副反应。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种基于九水硫化钠为巯基来源合成硫酚类化合物的制备方法。

本发明的技术方案为：

一种基于九水硫化钠合成硫酚类化合物的制备方法，具体步骤如下：

惰性气体保护下，在非质子极性溶剂中，加入取代碘苯和巯基化试剂，再依次加入铜盐催化剂及配体化合物，在90-120℃条件下，反应12-24小时得到反应液，反应液冷却至室温后，进行酸化处理得到产物。其合成路线如下：

所述的取代碘苯、巯基化试剂、铜盐催化剂和配体的物质的量之比为1:2～3：0.1～0.2:0.1～0.5。所述的非质子极性溶剂的加入量是取代碘苯质量的10-100倍。

所述的取代碘苯为其中r为烷基、烷氧基、羟基、氨基、羧基、卤素。所述的巯基化试剂为九水硫化钠。所述的铜盐催化剂选自氧化亚铜、氧化铜、溴化亚铜、氢氧化铜、无水硫酸铜、氯化铜、碘化亚铜、铜粉。所述的配体化合物为乙二硫醇。所述的非质子极性溶剂为dmso。所述的惰性气体为氮气或氩气。

所述的酸化处理具体为：反应液冷却至室温后依次用碱溶液洗涤、有机萃取，除去上层有机溶剂；下层水相用酸调节ph到1-3，有机溶剂萃取并用水洗涤、有机相加无水硫酸镁干燥。减压旋蒸、柱层析后得硫酚类产物。所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；所述的有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷；所述的酸为稀盐酸或稀硫酸。

本发明的有益效果为：本发明反应条件简单，官能团兼容性好，收率高，对环境污染小等优点；由于硫酚是一种重要的医药化工合成中间体，在化工原料、农药、医药等领域有着非常广泛的应用，本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。

附图说明

图1为化合物3a的¹h-nmr。

图2为化合物3a的¹³c-nmr。

图3为化合物3b的¹h-nmr。

图4为化合物3b的¹³c-nmr。

图5为化合物3c的¹h-nmr。

图6为化合物3c的¹³c-nmr。

图7为化合物3d的¹h-nmr。

图8为化合物3d的¹³c-nmr。

图9为化合物3e的¹h-nmr。

图10为化合物3e的¹³c-nmr。

图11为化合物3f的¹h-nmr。

图12为化合物3f的¹³c-nmr。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：4-甲基苯硫酚(3a)的制备

将4-碘甲苯218mg(1mmol)和九水硫化钠720.54mg(3mmol)，铜粉6.35mg(0.1mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶剂dmso，置于装有磁子的25ml反应管中，充氩密封，加热搅拌，在100℃的油浴中反应20小时。反应结束后，将反应液用naoh溶液洗涤转移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上层有机溶剂，将水相调节ph到1-3，乙醚萃取并用水洗涤，有机相加无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析得白色固体产物120mg，收率97％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.1hz,2h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),3.39(s,1h),2.31(s,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ135.61,129.85,129.79,126.54,20.88.

实施例2：3,5-二甲基苯硫酚(3b)的制备

将3,5-二甲基碘苯232mg(1mmol)和九水硫化钠720.54mg(3mmol)，溴化亚铜14.35mg(0.1mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶剂dmso，置于装有磁子的25ml反应管中，充氩密封，加热搅拌，在110℃的油浴中反应24小时。反应结束后，将反应液用naoh溶液洗涤转移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上层有机溶剂，将水相调节ph到1-3，乙酸乙酯萃取并用水洗涤，有机相加无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析得无色液体产物133mg，收率96％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.92(s,2h),6.80(s,1h),3.37(s,1h),2.27(s,6h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ138.72,130.09,127.39,126.99,21.08.

实施例3：4-苯基苯硫酚(3c)的制备

将4-碘联苯280mg(1mmol)和九水硫化钠720.54mg(3mmol)，氧化铜7.95mg(0.1mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶剂dmso，置于装有磁子的25ml反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应20小时。反应结束后，将反应液用koh溶液洗涤转移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上层有机溶剂，将水相调节ph到1-3，乙醚萃取并用水洗涤，有机相加无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析得白色固体产物180mg，收率97％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.57-7.54(m,2h),7.48-7.46(m,2h),7.43(t,j＝7.7hz,2h),7.37-7.33(m,3h),3.49(s,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ140.34,138.74,129.80,129.77,128.81,127.76,127.34,126.83.

实施例4：2-甲氧基苯硫酚(3d)的制备

将邻碘苯甲醚234mg(1mmol)和九水硫化钠720.54mg(3mmol)，铜粉6.35mg(0.1mmol)，乙二硫醇16.8ul(0.2mmol)，3ml溶剂dmso，置于装有磁子的25ml反应管中，充氩密封，加热搅拌，在100℃的油浴中反应18小时。反应结束后，将反应液用naoh溶液洗涤转移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上层有机溶剂，将水相调节ph到1-3，乙醚萃取并用水洗涤，有机相加无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析得白色固体产物116mg，收率83％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.27-7.25(m,1h),7.13(td,j＝7.9,1.6hz,1h),6.86(dd,j＝11.4,4.5hz,2h),3.89(s,3h),3.81(s,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ154.82,129.34,126.35,121.05,120.47,110.60,55.80.

实施例5：4-氯苯硫酚(3e)的制备

将对氯碘苯238.45mg(1mmol)和九水硫化钠480.36mg(2mmol)，铜粉6.35mg(0.1mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶剂dmso，置于装有磁子的25ml反应管中，充氮气密封，加热搅拌，在90℃的油浴中反应20小时。反应结束后，将反应液用naoh溶液洗涤转移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上层有机溶剂，将水相调节ph到1-3，乙醚萃取并用水洗涤，有机相加无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析得黄色固体产物138mg，收率95％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.21(s,4h),3.45(s,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ131.74,130.77,129.16,129.13.

实施例6：4-巯基苯甲酸(3f)的制备

将4-碘苯甲酸248mg(1mmol)和九水硫化钠720.54mg(3mmol)，铜粉12.70mg(0.2mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶剂dmso，置于装有磁子的25ml反应管中，充氩密封，加热搅拌，在90℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用naoh溶液洗涤转移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上层有机溶剂，将水相调节ph到1-3，二氯甲烷萃取并用水洗涤，有机相加无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析得白色固体产物152mg，收率99％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝7.5hz,2h),7.32(d,j＝7.6hz,2h),3.65(s,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.07,139.77,130.83,128.09,126.07.