本发明属于医药技术领域，1具体涉及一种普芦卡必利的精制方法。
背景技术
普芦卡必利(prucalopride)的化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-n-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(cas:179474-81-8)，为苯丙咪唑类药物，临床上常用其琥珀酸盐(cas:179474-85-2)，是特异性5-ht4受体完全激动剂，具有较高选择性和特异性，能够增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收缩和近端结肠传输，进而有效地缓解便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动无力和假性梗阻。其结构如下所示：
中国专利cn1071332c报道了一种新的苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐、含有所述新化合物的药用组合物，同时报道了制备所述化合物和组合物的方法及其作为药物的用途、特别是在治疗肠、特别是结肠能动性损害的疾病方面的用途。该专利报道的合成方法如下：
其中，b的合成方法在中国专利cn1034502，cn1038936，cn103012337中以及chem.pharm.bull46(1),42-52(1998)中有所报道。
1-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶即化合物c的合成方法也有文献报道，如中国专利cn102295594公开了以4-n取代的哌啶为原料与1-甲氧基-3-溴丙烷反应，脱保护得到c的方法，合成路线如下：
但式d的价格比较昂贵，增加了结构式c的合成成本。
中国专利cn103193699公开了一种c的合成方法，以哌啶酮为原料与1-甲氧基-3-溴丙烷反应得到g，用甲酸铵还原得到c，反应路线如下：
由于c的极性非常大，该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物。即纯化的难度较大。
中国专利cn1143858和us6479487公开了另一种c的合成方法，用g与盐酸羧氨反应得到中间体h，经四氢铝锂还原得到c，合成路线如下：
该方法使用了四氢铝锂，实验操作需要无氧无水的环境，后处理时，不容易过滤，因此，该方法的工业化难度较大。
cn103848777b，找到了一种化合物c的新的合成方法，提高了收率。
但已报道文献的合成工艺，纯度不高，即使能得到纯度为99.8％以上的琥珀酸普芦卡必利，操作往往较为复杂。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种普芦卡必利的精制方法，以最终获得高纯度的琥珀酸普芦卡必利。该方法可稳定得到99.8％以上的成品，且操作简便，条件温和。
本法具体技术方案为：
一种普芦卡必利的精制方法，其具体步骤如下：将普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，降温析晶得到普芦卡必利精制品。
优选的具体步骤如下：普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，在30～40℃下，滴加纯化水，滴加完毕，逐步降温析晶，搅拌，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗，真空干燥，得类白色固体。
所述溶解温度为40～45℃。
所述混合溶剂为：以体积比计，乙醇：四氢呋喃＝0～5：1。所述混合溶剂也可以只是乙醇或只是四氢呋喃。优选乙醇：四氢呋喃＝3:1
所述普芦卡必利g：溶剂ml＝1：2～10(质量体积比)；优选为1:3。
所述混合溶剂v：纯化水v＝1：0.9～1.1(体积比)，。
所述析晶温度为10～16℃。
所述析晶时间为4～6小时。
该方法与原有方法相比，在普芦卡必利与琥珀酸成盐之前，利用无水乙醇和四氢呋喃的混和溶剂将其溶解，活性炭吸附脱色，在成盐之前得到普芦卡必利精制品，从而改善普芦卡必利成盐后难以重结晶精制的缺点。本专利方法具有条件温和、操作简便、纯度高的优点，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、225mletoh和75mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加270ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至12～16℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为92.64％，m.p.＝：91.2-92.2℃，hplc：99.92％。
实施例2
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、150mletoh和150mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加300ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～16℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为92.49％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.91％。
实施例3
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、200mletoh和100mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加330ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为92.37％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.91％。
实施例4
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、300mletoh和200mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加500ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为91.41％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.91％。
实施例5
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、600mletoh和400mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加1000ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为90.15％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.90％。
实施例6
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、1120mletoh和160mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加1280ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为90.27％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.88％。
实施例7
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、300mletoh进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加330ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为92.22％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.86％。
实施例8
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、200mletoh和900mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加1100ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至10～15℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为90.17％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.86％。
实施例9
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、200ml二氧六环和400mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加600ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至5～10℃，搅拌4～6h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为84.13％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.46％。
实施例10
向1l三口瓶中加入100g普芦卡必利、300ml二氧六环和300mlthf进行溶解，溶解温度为40～45℃；在30～40℃下，滴加600ml纯化水，滴加完毕，逐步降温至0～5℃，搅拌8～10h，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗(20ml×3)，30℃真空干燥12h，得类白色固体，收率为83.46％，m.p.＝91.2-92.2℃，hplc：99.58％。