本发明属于化学领域，特别是涉及一种n-boc-l-炔丙基甘氨酸的合成方法。
背景技术：
n-boc-l-炔丙基甘氨酸是合成超长效二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂奥格列汀的关键起始原料，目前其制备方面的文献资料很少。
tetrahedron:asymmetry,7(1996),1771介绍了一种手性合成l-炔丙基甘氨酸的方法，该方法采用联苯手性试剂，但得到的l-炔丙基甘氨酸ee值只有66％。
tetrahedron:asymmetry,9(1998)2121介绍了一种镍配体手性催化剂，ee值只有94％，达不到产品质量要求。
ep1705252介绍了生物酶法拆分消旋炔丙基甘氨酸的方法，该方法收率低，原料损失量大，工艺参数需严格控制，操作不方便。
技术实现要素：
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种n-boc-l-炔丙基甘氨酸的合成方法，用于解决现有技术中存在的诸多问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种n-boc-l-炔丙基甘氨酸的合成方法，反应路线如下：
包含以下步骤：
步骤1：在碱性条件，10-100℃下将二苯亚甲基甘氨酸乙酯(化合物2)水解，中和，过滤，洗涤，干燥，得化合物3；
步骤2：化合物3与手性试剂4在催化剂作用下，于10-90℃下反应10-20小时，反应液洗涤、浓缩，重结晶，得化合物5；
步骤3：化合物5在氢化钠作用下与3-溴丙炔反应4-8小时，反应液调酸脱保护，然后再弱碱性条件下，加入二碳酸二叔丁酯，反应8-10小时，强碱性条件下水解，萃取，中和，过滤得n-boc-l-炔丙基甘氨酸。
优选地，步骤1所用溶剂为质子性溶剂，包括dmf、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种。
优选地，步骤1所用溶剂为水；步骤1所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
优选地，步骤1所用碱为氢氧化钠，氢氧化钠与二苯亚甲基甘氨酸乙酯的摩尔比为1-5；步骤1的碱性条件为ph＝11-12。
优选地，氢氧化钠与二苯亚甲基甘氨酸乙酯的摩尔比为1.5-3.5。
优选地，步骤1的反应温度为20-30℃，反应时间为4-8小时。
优选地，手性试剂4选自(-)-1r，2s，5r-8-苯基薄荷醇，(-)-1r，2s，5r-8-萘基薄荷醇，(-)-1r，2s，5r-8-(4-溴苯)薄荷醇，(-)-1r，2s，5r-8-(4-甲氧基苯)薄荷醇，(-)-1r，2s，5r-8-(4-甲氧基甲基苯)薄荷醇中的一种。
优选地，手性试剂4为(-)-1r，2s，5r-8-苯基薄荷醇。
优选地，步骤2中化合物3与手性试剂4的摩尔比为2.0-0.8。
优选地，步骤2中化合物3与手性试剂4的摩尔比为1.3-0.9。
优选地，步骤2反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、dmf中得一种；反应温度为20-40℃。
优选地，步骤2重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或多种。
优选地，步骤2重结晶溶剂为乙醇与水的混合物，混合体积比为10:1-1:2。
优选地，步骤2重结晶溶剂为乙醇与水的混合物，混合体积比为5:1-1:1。
优选地，步骤2所用催化剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。
优选地，步骤2所用催化剂为4-二甲氨基吡啶。
优选地，化合物5与氢化钠的摩尔比为1:0.8-1:1.5，化合物5与3-溴丙炔的摩尔比为1:1-1:2，化合物5与二碳酸二叔丁酯的摩尔比1:1-1:3。
优选地，化合物5与氢化钠的摩尔比为1:1-1:1.3，化合物5与3-溴丙炔的摩尔比为1:1-1:1.2，化合物5与二碳酸二叔丁酯的摩尔比1:1.1-1:1.5。
优选地，步骤3中所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环，dmf中的一种。
优选地，步骤3中所用溶剂为乙腈。
优选地，步骤3中脱保护所选酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸；碱性条件所选碱为三乙胺、二异丙基乙胺，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾；水解所选碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，步骤3中，与溴丙炔的反应温度为-10-15℃；与二碳酸二叔丁酯反应温度0-60℃。
优选地，步骤3中，与溴丙炔的反应温度为0-5℃；与二碳酸二叔丁酯反应温度25-35℃。
如上所述，本发明的n-boc-l-炔丙基甘氨酸的合成方法，具有以下有益效果：
本发明所述合成方法以二苯亚甲基甘氨酸乙酯为起始原料，经过三步反应合成了目标化合物。在产品制备过程中，第二步采用了手性试剂进行手性合成，提高了产品的ee值，最后一步采用了“一锅煮”的方法，减少了中间环节的提纯和处理过程，简化了工艺操作，减少了溶媒使用量和污水排放量，降低了生产成本，实现了节能降耗，减轻了对环境的影响。利用本工艺制出来的产品总收率大于70％，经hplc检测纯度大于99％，ee值大于98％。本发明所述方法操作简单，收率高，纯度高，有利于工业大规模生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
化合物3的制备
将26.7g(0.1mol)化合物2加入到300ml1mol/l的氢氧化钠水溶液(0.3mol)中，25℃下搅拌至完全溶解，即反应结束，用1mol/l盐酸调ph至7，大量白色固体析出，抽滤，滤饼用50ml水洗涤，干燥得22.7g化合物3，收率95％，纯度98.0％。
化合物5的制备
将30g(0.125mol)化合物3，29g(-)-1r，2s，5r-8-苯基薄荷醇(0.125mol)，300ml二氯甲烷依次加入到500ml的反应瓶中，开动搅拌，待固体溶解后，加入1.5g(0.0125mol)4-二甲胺基吡啶，25℃下反应16h，反应结束，反应液用饱和食盐水洗涤三次，浓缩干浅黄色固体，用100ml乙醇/水(3:1)加热溶解，重结晶，过滤，干燥得51.6g化合物5，收率91％
化合物1的制备
将45.4g(0.1mol)化合物5，450ml乙腈加入到1l反应瓶中，降温至0℃，分批加入4.8g(0.12mol)氢化钠(60％)，加料完毕，0℃反应4h。然后滴加13.1g(0.11mol)3-溴丙炔，滴加完毕，0℃反应5h。tlc检测反应完毕，滴加1mol/l盐酸调ph至2，升温至25℃，反应8h，反应完毕，反应液用1mol/l氢氧化钠水溶液调ph至8，加26.2g(0.12mol)二碳酸二叔丁酯25℃反应5h，反应过程中补加1mol/l氢氧化钠水溶液，使反应体系ph维持在8，tlc监控反应完毕，用1mol/l氢氧化钠水溶液调ph至10，25℃反应8h，tlc监控反应完毕，浓缩，加200ml水溶解残余物，然后用100ml二氯甲烷萃取水相两次，水相用1mol/l盐酸调ph至6，过滤，干燥得17.5g化合物1，收率82％，纯度99.0％,ee值98.8％。
实施例2
化合物3的制备
将26.7g(0.1mol)化合物2加入到500ml1mol/l的氢氧化钾水溶液(0.5mol)中，25℃下搅拌至完全溶解，反应结束，用1mol/l盐酸调ph至7，大量白色固体析出，抽滤，滤饼用100ml水洗涤，干燥得21.5g化合物3，收率90％，纯度98.1％。
化合物5的制备
将30g(0.125mol)化合物3，32.2g(-)-1r，2s，5r-8-萘基薄荷醇(0.139mol)，300ml二氯甲烷依次加入到500ml的反应瓶中，开动搅拌，待固体溶解后，加入1.5g(0.0125mol)4-二甲胺基吡啶，25℃下反应16h，反应结束，反应液用饱和食盐水洗涤三次，浓缩干浅黄色固体，用100ml乙醇/水(3:1)加热溶解，重结晶，过滤，干燥得52.5g化合物5，收率92.6％
化合物1的制备
将45.4g(0.1mol)化合物5，450ml四氢呋喃加入到1l反应瓶中，降温至0℃，分批加入4.0g(0.1mol)氢化钠(60％)，加料完毕，0℃反应4h。然后滴加13.1g(0.11mol)3-溴丙炔，滴加完毕，0℃反应5h。tlc检测反应完毕，滴加1mol/l盐酸调ph至2，升温至25℃，反应8h，反应完毕，反应液用1mol/l氢氧化钠水溶液调ph至8，加26.2g(0.12mol)二碳酸二叔丁酯25℃反应5h，反应过程中补加1mol/l氢氧化钠水溶液，使反应体系ph维持在8，tlc监控反应完毕，用1mol/l氢氧化钠水溶液调ph至10，25℃反应8h，tlc监控反应完毕，浓缩，加200ml水溶解残余物，然后用100ml二氯甲烷萃取水相两次，水相用1mol/l盐酸调ph至6，过滤，干燥得17.1g化合物1，收率80％，纯度99.2％,ee值98.8％。
实施例3
化合物3的制备
将26.7g(0.1mol)化合物2加入到200ml1mol/l的氢氧化钠水溶液(0.2mol)中，25℃下搅拌至完全溶解，即反应结束，用1mol/l盐酸调ph至7，大量白色固体析出，抽滤，滤饼用50ml水洗涤，干燥得22.6g化合物3，收率94.6％，纯度98.0％。
化合物5的制备
将30g(0.125mol)化合物3，(-)-1r，2s，5r-8-(4-甲氧基甲基苯)薄荷醇(0.125mol)，300ml二氯甲烷依次加入到500ml的反应瓶中，开动搅拌，待固体溶解后，加入1.5g(0.0125mol)4-二甲胺基吡啶，25℃下反应16h，反应结束，反应液用饱和食盐水洗涤三次，浓缩干浅黄色固体，用100ml乙醇/水(5:1)加热溶解，重结晶，过滤，干燥得48.2g化合物5，收率85％
化合物1的制备
将45.4g(0.1mol)化合物5，450mldcm加入到1l反应瓶中，降温至0℃，分批加入6.0g(0.15mol)氢化钠(60％)，加料完毕，0℃反应4h。然后滴加13.1g(0.11mol)3-溴丙炔，滴加完毕，0℃反应5h。tlc检测反应完毕，滴加1mol/l盐酸调ph至2，升温至25℃，反应8h，反应完毕，反应液用1mol/l氢氧化钠水溶液调ph至8，加26.2g(0.12mol)二碳酸二叔丁酯25℃反应5h，反应过程中补加1mol/l氢氧化钠水溶液，使反应体系ph维持在8，tlc监控反应完毕，用1mol/l氢氧化钠水溶液调ph至10，25℃反应8h，tlc监控反应完毕，浓缩，加200ml水溶解残余物，然后用100ml二氯甲烷萃取水相两次，水相用1mol/l盐酸调ph至6，过滤，干燥得17.3g化合物1，收率81.1％，纯度99.3％,ee值98.4％。
以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。