一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法与流程

本发明属于有机化学中间体合成工艺技术领域，具体涉及一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法。

背景技术

2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶是一类重要的嘧啶类化合物，是合成2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶和双氟磺草胺的重要中间体。现有技术中（cn103923019,cn104945331,cn105153041,cn105272922,cn105801492,cn104725323）主要以2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为原料使用大大过量的三氯氧磷、五氯化磷等试剂作为氯化试剂来制备2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。但是，这些制备方法中氯化试剂用量非常大，后处理过程中需用到大量冰水淬灭体系，从而形成大量含磷废水，难以处理且不利于绿色化生产。从绿色生产的角度出发，有必要摆脱依赖三氯氧磷或五氯化磷等作为氯化试剂的方法，探索一种操作简单、经济有效、污染小且易于工业化的制备方法。同日提交的中国专利“一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法”克服了上述缺点，但是产率只有80%，且存在原料2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶脱甲基的副产物。因此，有必要寻找一种可以有效避免此副反应的新的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法。

技术实现要素：

本发明在于提供一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法。本发明所提供的制备方法经济清洁，产物收率高，副产物少，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，所述方法包括：先向碱性物质中加入氯化试剂，再加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶进行氯化反应，得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶，所述氯化试剂选自光气、双光气、三光气。

优选地，将碱性物质溶于溶剂中，在0~30℃下加入氯化试剂，再加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶，得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。

所述2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶可以通过烯醇互变产生酮式结构如式i所示：

式i式ii

此互变异构体与所述2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶可以很容易的通过烯醇互变彼此转换，两者均可作为本技术方案的原料。

优选地，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶分批加入反应体系中，当反应体系超过30℃的情况下，会有副产物5-氟尿嘧啶，结构如式ii所示。

优选地，加入的2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶和碱性物质的比例为1mol：(5％～2000％)mol。更优选的，加入的2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶和碱性物质的比例为1mol：(5％～250％)mol。更优选的，加入的2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶和碱性物质的比例为1mol：(100％～200％)mol。

优选地，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在溶剂中的浓度为1.0-30.0mol/l。更优选的，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在溶剂中的浓度为3.0-10.0mol/l。更优选的，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在溶剂中的浓度为5.0-8.0mol/l。

当光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与光气的摩尔比为1:0.9~20，优选为1:1~5，更优选为1:1~3；

当双光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与双光气的摩尔比为1:0.45~10，优选为1:0.5~3，更优选为1:0.5~1.5；

当三光气作为氯化试剂时，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶与三光气的摩尔比为1:0.3~6，优选为1:0.33~2，更优选为1:0.33~1；

优选地，所用碱性物质选自有机碱或无机碱中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶或n,n-二甲基苯胺任意一种或其任意组合两种或两种以上的混合碱；所示无机碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵任意一种或其任意组合两种或两种以上的混合碱。

优选地，所用碱性物质选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或n,n-二甲基苯胺任意一种或任意组合。

优选地，所述溶剂选自腈、醚、卤代烷烃或者芳烃、卤代芳烃中的任意一种或任意组合。

更优选地所述溶剂选自乙腈、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。

对于大多数的反应，我们只需要通过简单的溶剂萃取、洗涤、干燥、选干即可得到纯度不低于95%的产物，而对于更高纯度的，我们可以将我们的产物溶于有机溶剂中，通过硅胶柱层析，得到纯度不低于99%的产物，也可以通过加压蒸馏以及其它常用的有机化合物的纯化方法得到纯度不低于99%的产物。

本发明的优点及有益效果如下：

1、本发明通过控制氯化试剂、碱性物质、2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶的加料顺序和反应温度，实现2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶平稳、高效氯代，抑制了2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶在酸性条件下易脱除甲基的副反应，从而使得整个反应收率接近理论产率97-98.5％。

2、本发明工艺条件选择合理，通过使用光气、双光气或三光气作为氯化试剂，避免了剧毒三氯氧磷或五氯化磷的使用，从而减少了含磷废水的生成，而且后处理简化，放热量小，节约能源，副产物少，易于实现工业化生产。

附图说明

图1是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的合成工艺路线图；

图2是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的核磁共振氢谱；

图3是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的核磁共振碳谱；

图4是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的质谱图（ei）。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。

本发明提供一种2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，合成路线如附图1，具体步骤如下：

实施例1：

将n,n-二甲基甲酰胺89g（120mol%）和1，4-二氧六环200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度5℃，共通入2mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过20℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体159g，产率98%。

所制备的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的谱图表征如附图2、3所示：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),4.04(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.0,159.9,150.5,148.5,148.3,148.0,146.1,145.9,55.3.gc-ms(ei)(m⁺):162.1。

实施例2：

将n,n-二甲基甲酰胺89g（120mol%）和1，4-二氧六环200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度5℃，共通入1mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体157g，产率97%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例3：

将n,n-二甲基甲酰胺89g（120mol%）和1，4-二氧六环200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度5℃，共通入3.3mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过20℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体157g，产率97%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例4：

将n,n-二甲基甲酰胺89g（120mol%）和四氢呋喃200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持双光气通入速度为1.5克/分钟，保持反应温度5℃，共通入0.5mol双光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过20℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体158g，产率97.5%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例5：

将n,n-二甲基甲酰胺89g（120mol%）和1，4-二氧六环200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持双光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度5℃，共通入1mol双光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过20℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体159g，产率98%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例6：

将n,n-二甲基甲酰胺89g（120mol%）和1，4-二氧六环200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持双光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过5℃，共通入1.5mol双光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体160g，产率98.5%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例7：

将三乙胺121.44g（120mol%）和二氯甲烷200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持三光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过5℃，共通入0.4mol三光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余三光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体160g，产率98.5%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例8：

将n,n-二甲基甲酰胺89g（120mol%）和氯苯200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持三光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过4℃，共通入1.5mol三光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余三光气，向反应液中分批加入120ml40wt%naoh水溶液淬灭反应，搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体160g，产率98.5%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例9：

将4-二甲氨基吡啶6.1g（5mol%）和氯苯200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过5℃，共通入10.0mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体157g，产率97%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例10：

将4-二甲氨基吡啶6.1g（5mol%）和二氯乙烷200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过5℃，共通入20.0mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体157g，产率97%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例11：

将4-二甲氨基吡啶24.4g（20mol%）和氯苯200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过5℃，共通入1.2mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体158g，产率97.5%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例12：

将四氢呋喃360g（500mol%）和氯苯200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过10℃，共通入3.0mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体159g，产率98.0%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例13：

将n,n-二甲基甲酰胺1460g（2000mol%）和氯苯200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过15℃，共通入5.0mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体160g，产率98.5%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例14：

将n,n-二甲基甲酰胺730g（1000mol%）和甲苯200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过20℃，共通入10.0mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体159g，产率98.0%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

实施例15：

将n，n-二甲基苯胺1815g（1500mol%）和硝基苯200ml投入一个装有温度计、回流冷凝器、滴液漏斗以及机械搅拌的1000ml三颈瓶烧瓶中，降低反应体系温度至0℃搅拌1小时，保持光气通入速度为2克/分钟，保持反应温度不超过5℃，共通入15.0mol光气。然后分批加入2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)，并控制反应温度不超过25℃。反应结束后，通入氮气除去体系残余双光气，向反应液中分批加入200ml水搅拌50分钟，然后分液除去水相，水相用200ml二氯甲烷萃取合并两次有机相，减压回收溶剂，经分离纯化得黄色油状液体160g，产率98.5%。

所制备产品的谱图同实施例1中产品的谱图。

应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。