一种由甲基酮类化合物与腈类化合物制备嘧啶类化合物的方法与流程

本发明涉及有机合成及农药医药领域，具体涉及一种由甲基酮类化合物与腈类化合物制备嘧啶类化合物的方法。

【背景技术】

嘧啶是一种非常重要的六元含氮杂环化合物，许多天然产物中都含有嘧啶的结构单元，其衍生物具有杀虫、杀菌、除草、抗疟、抗病毒等多种生物活性(bioorg.med.chem.2005,13,6663–6671；j.org.chem.2016,81,11994–12000；farmaco,2003,58,1263–1270；bioorg.med.chem.2005,13,4645–4650；)。嘧啶骨架广泛存在于许多药物分子中，例如，维生素b1、雌激素拮抗剂、抗疟药、抗凝血剂、抗神经性药物等。嘧啶类化合物不仅具有优良的生物活性还具有多变的化学结构，是有机合成与药物化学研究的热点之一，关于这类化合物合成路线的探索也在不断地深入。

目前，已有大量的文献报道了嘧啶类化合物的合成方法(j.am.chem.soc.2006,128,14254–14255；j.org.chem.2012,77,9205–9220；tetrahedron2010,66,3152–3158；chem.eur.j.2008,14,6836-6844；)。传统的方法是通过1,3-二酮或其衍生物与含有n-c-n结构的化合物(如脒、胍)之间的缩合反应获得，或者通过交叉偶联反应获得(synlett,2011,8,1179–1183；j.org.chem.2001,66,7125–7128；)。然而，这些原料需要预合成或需多步反应。早在1988年martínez报道了用酮与腈在tf2o的条件下反应来合成嘧啶化合物的方法(j.heterocyclicchem.1988,25,1237–1241)，后来又发展了以炔和腈为原料的合成方法，如2012年obora等报道了用当量nbcl5催化中间炔与腈反应合成嘧啶类化合物(organometallics2012,31,5235–5238)，2014年liu等报道了使用au催化各种炔胺与腈[2+2+2]环加成来合成嘧啶(angew.chem.int.ed.2014,53,9072–9076)。最近，xie等报道了在tfoh条件下腈与预官能团化的炔烃通过分子间环化加成合成嘧啶类化合物的方法(nat.commun.2016,7,10914-10922)，但这些反应多为多步反应，产物的适用性不广，使用贵重金属或者底物需要预先官能团化，且反应条件苛刻。

针对上述方法的不足，开发以廉价易得的铜为催化剂，直接使用甲基酮类化合物与腈类化合物为原料，反应条件温和，产率较高，操作简单,适用范围广的合成新途径,在农药和医药上具有潜在的应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的是开发一种在氮气氛围下，使用铜催化剂、碱试剂，以甲基酮类化合物和腈类化合物为原料，高效地合成嘧啶类化合物的方法。

本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种结构式为的嘧啶类化合物的制备方法，包含以下步骤：

取甲基酮类化合物、铜催化剂、碱试剂、腈类化合物置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为100～130℃下，持续搅拌反应15～30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。

所述通式i中，r¹是芳基、脂肪基；r²是芳基、脂肪基。

上述合成方法中，所述的铜催化剂是选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、中的至少一种。

上述合成方法中，所述的碱试剂是氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。

上述合成方法中，所述的甲基酮类化合物选自苯乙酮、4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮、对甲基苯乙酮、对甲硫基苯乙酮、对氨基苯乙酮、间羟基苯乙酮、3,5-二氯-4-氨基苯乙酮、2-萘乙酮、2-乙酰基噻吩、3-乙酰基吡啶、环己基甲基酮、4-苯基2-丁酮。

上述合成方法中，所述的腈类化合物是乙腈、戊腈、苯甲腈中的至少一种，且其作为反应溶剂。

上述合成方法中，所述铜催化剂、碱试剂、甲基酮类化合物之间的摩尔比为[0.15～0.3]:[1.0～3.0]：1。反应温度为100～130℃，反应时间为15～30h。

上述合成方法中，所述萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一种。

根据实验结果，本发明所提供了一种直接以甲基酮类化合物与腈类化合物一步制备嘧啶类化合物的方法。该方法具有官能团兼容性广、铜催化剂和原料廉价易得、所得目标产物易分离、产率高、反应操作简单、适用性广等特点。该方法解决了其他合成方法中所存在的低产率、底物需要预官能团化及适用性不广、操作复杂、贵重催化剂掺入等问题。

【附图简要说明】

图1为由甲基酮类化合物与腈类化合物合成嘧啶类化合物的反应式。

【具体实施方式】

下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。

如图1所示，本发明提供的由甲基酮类化合物与腈类化合物合成嘧啶类化合物的合成步骤为：将铜催化剂(摩尔比15～30％基于甲基酮类化合物)、甲基酮类化合物、碱试剂(摩尔比100～300％基于甲基酮类化合物)、腈类化合物置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为100～130℃下，持续搅拌反应15～30h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得嘧啶类化合物。

合成例1

2,4-二甲基-6-苯基嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol苯乙酮，0.06mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到120℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率90％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.04-8.02(m,2h),7.48-7.46(m,3h),7.35(s,1h),2.75(s,3h),2.54(s,3h)。

合成例2

(4-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol4-氟苯乙酮，0.06mmol溴化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率85％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(dd,j＝8.4,5.2hz,2h),7.32(s,1h),7.16(t,j＝8.6hz,2h),2.74(s,3h),2.54(s,3h)。

合成例3

(4-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol4-氯苯乙酮，0.03mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率82％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(d,j＝8.5hz,2h),7.42(d,j＝8.5hz,2h),7.28(d,j＝15.6hz,1h),2.72(s,3h),2.52(s,3h)。

合成例4

2,4-二甲基-6-(对甲苯基)嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol对甲基苯乙酮，0.06mmol氯化铜，0.45mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率72％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(d,j＝8.4hz,2h),7.34(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),2.75(s,3h),2.53(s,3h),2.41(s,3h)。

合成例5

2,4-二甲基-6-(4-(甲硫基)苯基)嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol对甲硫基苯乙酮，0.06mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到130℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率88％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(d,j＝8.4hz,2h),7.31(d,j＝2.4hz,2h),7.30(s,1h),2.73(s,3h),2.52(s,3h),2.51(s,3h)。

合成例6

4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)苯胺的合成

在反应器中加入0.30mmol对氨基苯乙酮，0.06mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率80％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j＝8.5hz,2h),7.25(d,j＝6.7hz,1h),6.72(d,j＝8.5hz,2h),3.95(s,2h),2.70(s,3h),2.48(s,3h)。

合成例7

3-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)苯酚的合成

在反应器中加入0.30mmol间羟基苯乙酮，0.06mmol溴化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到100℃，持续搅拌28h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率86％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ14.04(s,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.47(s,1h),7.38-7.34(m,1h),7.01(d,j＝8.3hz,1h),6.90(t,j＝7.6hz,1h),2.72(s,3h),2.56(s,3h)。

合成例8

2,6-二氯-4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)苯胺的合成

在反应器中加入0.30mmol3,5-二氯-4-氨基苯乙酮，0.06mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率84％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.94(s,2h),7.19(s,1h),4.73(s,2h),2.70(s,3h),2.50(s,3h)。

合成例9

2,4-二甲基-6-(萘-2-基)嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol2-萘乙酮，0.06mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到120℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率83％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.58(s,1h),8.14(d,j＝8.5hz,1h),7.95(t,j＝8.0hz,2h),7.88-7.86(m,1h),7.54-7.51(m,3h),2.81(s,3h),2.58(s,3h)。

合成例10

2,4-二甲基-6-(噻吩-2-基)嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol2-乙酰基噻吩，0.045mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到120℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率87％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.72(d,j＝3.7hz,1h),7.47(d,j＝5.0hz,1h),7.22(s,1h),7.13-7.11(m,1h),2.68(s,3h),2.49(s,3h)。

合成例11

2,4-二甲基-6-(吡啶-3-基)嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol3-乙酰基吡啶，0.048mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率85％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.23(s,1h),8.72(s,1h),8.38(d,j＝7.9hz,1h),7.44-7.39(m,1h),7.39(s,1h),2.76(s,3h),2.57(s,3h)。

合成例12

2,4-二甲基-6-苯乙基嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol4-苯基2-丁酮，0.06mmol碘化亚铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml乙腈溶剂。在氮气氛围下，加热到120℃，持续搅拌20h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率91％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29-7.26(m,2h),7.21-7.17(m,3h),6.76(s,1h),3.03-2.95(m,4h),2.69(s,3h),2.42(s,3h)。

合成例13

2,4-二乙基-6-(4-氟苯基)嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol4-氟苯乙酮，0.06mmol碘化亚铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml戊腈溶剂。在氮气氛围下，加热到120℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率81％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(dd,j＝8.1,5.8hz,2h),7.29(s,1h),7.15(t,j＝8.5hz,2h),2.98-2.94(m,2h),2.78-2.74(m,2h),1.89-1.81(m,2h),1.77-1.69(m,2h),1.49-1.36(m,4h),0.97-0.93(m,6h)。

合成例14

2,4-二乙基-6-(4-氟苯基)嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol4-甲基苯乙酮，0.06mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml戊腈溶剂。在氮气氛围下，加热到120℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率87％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(d,j＝8.1hz,2h),7.31(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),2.98-2.96(m,2h),2.78-2.74(m,2h),2.41(s,3h),1.89-1.82(m,2h),1.77-1.69(m,2h),1.47-1.39(m,4h),0.98-0.93(m,6h)。

合成例15

(4-氟苯基)-2,6-二苯基嘧啶的合成

在反应器中加入0.30mmol4-氟苯乙酮，0.06mmol氯化铜，0.60mmol氢氧化钠，0.6ml苯甲腈溶剂。在氮气氛围下，加热到120℃，持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率86％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.75(d,j＝7.1hz,2h),8.35-8.32(m,4h),8.00(s,1h),7.60-7.57(m,6h),7.28(d,j＝5.2hz,2h)。