专利名称：新的硝甲基酮类化合物、其制备方法以及含有它们的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的硝甲基酮类化合物、其制备方法及其作为药物，尤其是在治疗或预防糖尿病并发症中作为药物的用途。
糖尿病类疾病的特征在于血液中含有高浓度的葡萄糖。正常情况下，葡萄糖是在己糖激酶的作用下于糖酵解的第一阶段代谢降解为丙酮酸。当葡萄糖浓度过高时，己糖激酶变得饱和，并且启动了葡萄糖的第二代谢途径；这条多元醇代谢途径连续涉及两种酶将葡萄糖转化为山梨糖醇的醛糖还原酶以及将山梨糖醇转化为果糖的山梨糖醇脱氢酶。在糖尿病病况中，过量的葡萄糖加速了山梨糖醇的形成，由此导致蓄积。其结果是出现严重的代谢障碍，例如使渗透压升高，从而造成组织变性。所以，醛糖还原酶抑制剂可有效地治疗或预防某些由糖尿病引起的并发症。
文献已公开了多种在体外和体内均有活性的产物，例如醛糖还原酶抑制剂。
它们主要是乙内酰脲类衍生物、琥珀酰亚胺类衍生物以及乙酸类衍生物，以及近期的磺酰基硝基甲烷类衍生物。
本发明涉及通式(I)所示的硝甲基酮类衍生物，其与生理可接受碱形成的加成盐
其中-A表示C6-C10芳基或任选具有芳香性的3-10元杂环，所述杂环中有1-4个环原子被相同或不同的杂原子占据，所述杂原子选自O、S和N；-X表示卤素、氰基、C1-C7烷基、三氟甲基、C2-C7烷氧基或三氟甲氧基；-R1和R2可以相同或不同，并且表示氢原子、C1-C7烷基、C3-C12环烷基、三氟甲基、C1-C7烷氧基，或者R1和R2共同形成-(CH2)r-型的亚烷基链，其中r选自2、3和4；-p选自0、1、2、3、4和5；-Z表示一个价键、其中羰基官能团与R3相连的二价基团-CO-NH-、其中磺酰基官能团与R3相连的二价基团-SO2-NH-、C2-C7亚链烯基、硫原子、亚磺酰基或磺酰基；-R3表示氢原子；卤素原子；三(C1-C7烷基)甲硅烷基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C1-C7烷基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C6-C10芳基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C6-C10芳氧基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C3-C12环烷基；任选具有芳香性的3-10元杂环，其中1-4个环原子被相同或不同的选自O、S和N的杂原子占据，所述杂环任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代；或者R3表示2，3-二氢化茚基、1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基、1，3-苯并二氧杂环戊基(benzodioxolyl)、2-氧代哌啶基或2-[(4-硝基甲基羰基-3-氯苯基)氨基-羰基]-1-(苯基)乙基；-Y表示卤素原子、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、三氟甲基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C7)烷基氨基甲酰基、二-(C1-C7)烷基氨基甲酰基、C1-C7烷氧羰基、氨基、C1-C7-烷氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、C3-C12环烷基、磺基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、C2-C8烷基羰基、C2-C8烷基硫代羰基、C2-C8烷基羰基氨基或C6-C10芳基；-E表示二价基团，其选自(i)-CO-NR4-，其中的羰基与-(CR1R2)p-相连并且R4表示基团-(CH2)q-R5，其中q选自0和1；且其中R5表示氢原子，C1-C7烷基，C6-C10芳基或任选具有芳香性的3-10元杂环，所述杂环中有1-4个环原子为相同或不同的选自O、N和S的杂原子；或R5和R3共同形成一个价键；(ii)-SO2-NR4-，其中的磺酰基与-(CR1R2)p-相连并且R4如上述定义；(iii)-NR4-，其中R4定义如上；(iv)-CH＝N-，其中的氮原子与A相连；和(v)氧原子；-n表示0或1；条件是，-A(X)-(E)n-(CR1R2)p-Z-R3不表示卤代苯基、甲基苯基、二氯苯基、二甲基苯基、4-乙氧基-2-甲基氨基苯基、甲基吲哚基、二甲基吲哚基、被X取代的2-羟基苯基、被X取代的2-甲氧基苯基以及如上定义的可任选被取代的2-氟苯基，和条件是，当A表示吡啶基，X表示甲基并且n等于1时，E不表示-NR4-。
这些化合物是醛糖还原酶的抑制剂，并且可用于治疗或预防糖尿病并发症外周和自主的神经病学并发症，肾病并发症和眼并发症如白内障和视网膜病。
式(I)化合物的生理可接受盐包括与金属(例如钠、钾、钙、镁、铝)形成的盐，或与碱如氢氧化铵或取代的胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉)形成的盐，或与碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)形成的盐，或与氨基醇(例如3-氨基丁醇、2-氨基乙醇)形成的盐。
术语“芳基”表示含有6-10个碳原子的芳香性单环或双环基团，例如苯基或萘基。
术语“杂环”代表具有或不具有芳香性的3-10元单环或双环，其中有1-4个环原子被相同或不同的杂原子占据，所述杂原子选自氧、硫和氮，该杂环例如是吖丙啶基、氧杂丙环基、噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、酞嗪基、嘌呤基、吲哚基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异色满基和吡咯基。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子，优选3-8个碳原子的饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“烷基”表示直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基。
术语“烷氧基”表示与氧原子相连的烷基。其例子有甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基。
同样地，“芳氧基”表示与氧原子相连的上述定义的芳基，例如苯氧基和萘氧基。
此外，在本发明中，“亚链烯基”是指含有一个或多个烯属双键的二价烃基，例如-CH＝CH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-。
“氨基甲酰基”表示式-CO-NH2的单键基团。基团“(C1-C7)烷基氨基甲酰基”表示在氮原子上被C1-C7烷基取代的氨基甲酰基，基团“二-(C1-C7)烷基氨基甲酰基”表示氮原子上被两个C1-C7烷基取代的氨基甲酰基。
基团“(C1-C7)烷氧羰基”表示R-O-CO-，其中R代表C1-C7烷基。
基团“(C1-C7)烷氨基”表示氮原子上带有(C1-C7)烷基取代基的氨基，基团“二-(C1-C7)烷基氨基”表示氮原子上带有两个(C1-C7)烷基取代基的氨基。
术语“烷硫基”，“烷基亚磺酰基”和“烷基磺酰基”各自代表与未氧化的、一氧化的或二氧化的硫原子相连的烷基，例如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
此类化合物中的一些是已知化合物。例如，DE 2,415,350中公开了下式所示的抗变态反应的化合物
其中R1，R2，R3，R4相同或不同，可表示氢原子或卤素原子、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基、杂环，或其中两个形成碳环或杂环。
在DE 2,741,011中，公开了具有下式的抗组胺-抗变态反应化合物
其中R°表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基、(C3-C6)链烯基或(C3-C6)炔基或下式的基团
专利EP 574 231中公开了与多取代的1，5-二氮杂萘类化合物和喹诺酮类化合物相连的硝甲基酮类衍生物。
其它硝甲基酮类衍生物业已作为例如合成中间体公开在文献中，但现有技术中全然未指出这些化合物潜在的治疗用途。可以提及的文献例如有J.Seter，Israel J.Chem(1966)4，7-22或BAKER D.C.&PUTTS.R.，合成(1978)678-9或FIELD G.F.&ZALLY W.J.，合成(1979)295-6或HAMADA Yasumasa等人，化学和药学通报(1981)29 259-61。
已知的硝甲基酮类衍生物与本发明的式(I)化合物不相同；此外，没有公开这些化合物对醛糖还原酶具有抑制活性。
本发明优选的化合物是那些在式(I)中-A表示苯基，n和p表示0，Z表示一个价键并且R3表示氢原子，或-A表示苯基，n表示1并且E表示-CO-NR4-，和更优选那些其中p表示1，R1和R2表示氢原子和Z表示一个价键；或-A表示苯基，n表示1，E表示-SO2-NR4-；或-A表示苯基，n等于1，E表示-CO-NR4-，p等于1并且Z表示-SO2-NH-；或-A表示芳香杂环，例如苯并噻吩基或噻吩基；或-A表示萘基；或-n表示1并且E表示氧原子的化合物。
另一组优选的化合物包括下式所示的化合物
其中-A表示苯基、萘基、苯并噻吩基或噻吩基；-X表示卤素、氰基、C1-C7烷基、三氟甲基、C2-C7烷氧基或三氟甲氧基；-R1和R2表示氢原子，或R1和R2一起形成-(CH2)r-型的亚烷基链，其中r选自2、3和4；-p选自0、1、2和3；-Z表示一个价键；二价基团-CO-NH-，其中的羰基官能团与R3相连；二价基团-SO2-NH-，其中的磺酰基官能团与R3相连；R3表示氢原子、任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C1-C7烷基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的苯基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的苯氧基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C3-C12环烷基；苯并噻吩基、苯并呋喃基；或R3表示1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基或2-氧代-哌啶基；-Y表示卤素原子、C1-C7烷氧基、三氟甲基、羧基、三氟甲氧基或苯基；-E表示二价基团，其选自(i)-CO-NR4-，其中的羰基与-(CR1R2)p-相连并且R4代表基团(CH2)q-R5，其中q选自0和1；其中R5表示氢原子，C1-C7烷基或苯基；
(ii)-SO2-NR4-，其中的磺酰基与-(CR1R2)p-相连并且R4如上述定义；(iii)-NR4-，其中R4定义如上；(iv)-CH＝N-，其中的氮原子与A相连；和(v)氢原子；-n表示0或1；条件是，-A(X)-(E)n-(CR1R2)p-Z-R3不代表卤代苯基、甲基苯基、二氯苯基、二甲基苯基、4-乙氧基-2-甲基氨基苯基、甲基吲哚基、二甲基吲哚基、被X取代的2-羟基苯基、被X取代的2-甲氧基苯基以及如上定义的可任选被取代的2-氟苯基，及条件是，当A表示吡啶基，X表示甲基并且n等于1时，E不表示-NR4-；以及这些化合物与可药用碱形成的加成盐。
在本发明优选的化合物中，包括下列化合物(1)硝甲基2-三氟甲氧基苯基酮；(2)硝甲基2-氰基苯基酮；(3)硝甲基2-乙基苯基酮；(4)硝甲基2-三氟甲基苯基酮；(5)硝甲基2-乙氧基苯基酮；(6)硝甲基2-异丙氧基苯基酮；(7)硝甲基2-甲基-1-萘基酮；(8)硝甲基3-氯-2-萘基酮；(9)硝甲基3-氯苯并[b]噻吩-2-基酮；(10)硝甲基6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘基酮；(11)4-甲基-N-[2-硝甲基羰基-3-甲基-苯并[b]噻吩-5-基]苯磺酰胺；(12)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]乙酰胺；(13)硝甲基4-氨基-2-氯苯基酮；(14)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯甲酰胺；(15)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯-苯甲酰胺；(16)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-甲基-苯甲酰胺；(17)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺；(18)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-三氟甲基苯甲酰胺；(19)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺；(20)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]己酰胺；(21)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]环戊基乙酰胺；(22)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-苯基丙酰胺；(23)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-苯基-丙酰胺；(24)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基-乙酰胺；(25)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯并[b]噻吩基-2-甲酰胺；(26)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯并呋喃基-2-甲酰胺；(27)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯-苯氧基乙酰胺；(28)2-氯-N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基乙酰胺；(29)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-1-(4-氯苯基)环丙基甲酰胺；(30)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-三氟甲基苯基乙酰胺；(31)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯-苯磺酰胺；(32)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯磺酰胺；(33)硝甲基4-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2-氯苯基酮；(34)N-[2-氯-3-硝甲基羰基苯基]乙酰胺；(35)N-[2-氯-3-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺；(36)N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]乙酰胺；(37)N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺；(38)N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]苯磺酰胺；(39)2-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基氨基-羰基甲基氨基羰基]苯甲酸；(40)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基乙酰胺；(41)1-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-苯基-磺酰脲；(42)硝甲基3-甲基-2-噻吩基酮；(43)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺；(44)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-氧代-哌啶；(45)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-1-(4-氯苯基)环戊烷甲酰胺；(46)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2，3-二氢化茚-2-基乙酰胺；(47)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯-苯基乙酰胺；(48)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-氯-苯基乙酰胺；(49)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3，4-二氯苯基乙酰胺；(50)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-甲基-苯基乙酰胺；(51)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-甲基-苯基乙酰胺；(52)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3，4-二甲基苯基乙酰胺；(53)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-三氟甲基苯基乙酰胺；(54)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-甲氧基苯基乙酰胺；(55)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-硝基苯基乙酰胺；(56)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-氟-4-溴苯基乙酰胺；(57)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氟-苯基乙酰胺；(58)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-苯基-2-丙烯酰胺；(59)N-[3-甲基-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺；(60)N-[2-溴-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺；(61)硝甲基2-氯-4-甲氧基苯基酮；(62)硝甲基2-异丙基苯基酮；(63)N-[4-氯-2-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺；(64)硝甲基2-氯-4-苯硫基苯基酮；(65)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基氨基羰基]-3-苯基丁酰胺；(66)硝甲基2-氯-4-苯基亚磺酰基苯基酮；(67)硝甲基4-氯-2-三氟甲氧基苯基酮；(68)N-[2-(3-氯-4-硝甲基羰基苯基乙基)]-2-甲基苯磺酰胺；(69)N-[3-溴-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺；(70)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-N-异丙基苯磺酰胺。
本发明化合物例如可按照以下方法(A)和(B)制备
(A)式(I)化合物可以由羧酸类化合物(II)通过氰基膦酸二(C1-C7)烷基酯和硝基甲烷的作用来制备
该反应是在在碱的存在下、对该反应呈惰性的溶剂，优选极性非质子性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。式(II)的羧酸相对于硝基甲烷的摩尔比适宜在0.6/1-2/1内变化，优选在0.8/1-1.2/1之间。作为碱，优选采用胺、烷基锂、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属醇化物，尤其是三乙胺、吡啶、丁基锂、氢化钠、碳酸钾、氢氧化钾或叔丁醇钾，式(II)的羧酸相对于所述碱的比例为0.2/1-0.5/1，或更适宜为0.4/1。
该反应的温度一般在-78℃-该溶剂的回流温度之间，并且优选在-5℃-80℃之间。通常，反应需持续2-72小时，优选2-18小时。
(B)另一方案是，按照以下反应路线由式(II)所示的羧酸化合物通过事先转化为式(III)的苯酯来制备式(I)产物
a)苯酯(III)的制备是通过依次或同时将SOCl2或POCl3与苯酚在可有可无的对该反应呈惰性的溶剂中与式(II)所示的羧酸反应来进行的。当使用溶剂时，优选非质子性溶剂如二氯甲烷、苯或甲苯。在此第一步反应中，SOCl2或POCl3相对于式(II)羧酸的摩尔比适宜为1/1-50/1，优选该摩尔比为10/1。同样地，所述羧酸相对于苯酚的摩尔比优选在1/0.9-1/1.2范围内，或更优选该摩尔比为1/1.05。该反应的温度适合介于-78℃-溶剂回流温度之间，优选介于0℃-溶剂回流温度之间。此反应持续进行1-48小时，更优选1-8小时。b)然后，将由此形成的式(III)苯酯在碱的存在下、于20℃-溶剂沸点，优选20℃-40℃的温度下用硝基甲烷处理。反应的持续时间适宜在2-72小时内变化，优选在2-48小时之间。在此反应阶段，式(III)化合物相对于硝基甲烷的摩尔比为1/1-1/5，优选该摩尔比等于1/3。作为合适的碱，例如可采用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、烷基锂、胺或碱金属醇化物。所以，所述碱可选自例如叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠、丁基锂和吡啶。式(III)所示的苯酯相对于该碱的摩尔比适宜为1/1-1/5，优选该摩尔比等于1/3。
其它方法也能够制备式(I)化合物。
在上式(I)中，当n等于1并且E表示-CO-NR4-时，可通过使式R3-Z-(CR1R2)p-CO-Hal的酰卤与式(IV)的胺反应来制得本发明化合物，其中R1，R2，R3，Z和p如上述定义，并且hal为卤素原子，式(IV)胺如下所示
其中A和X定义如上。
该反应过程是在碱的存在下、于溶剂中和-20℃至溶剂的回流温度如0-40℃下进行的，所述碱优选为胺类化合物，如吡啶、三乙胺或二甲氨基吡啶，所述溶剂优选是非质子性溶剂。该反应的持续时间为2-48小时。
优选溶剂的例子是二氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯。
在上述式(I)中，当n等于1并且E表示-SO2-NR4-时，本发明的化合物可以通过使式R3-Z-(CR1R2)p-SO2-Hal的磺酰卤与定义如上的式(IV)所示的胺反应来制得，其中R1，R2，R3，Z和p如上述定义，并且hal为卤素原子。同样地，此反应过程适宜在碱的存在下、于溶剂中在-20℃至溶剂的回流温度下进行。优选的操作条件同上文所述的羧酸酰卤与式(IV)胺的反应条件相同。
另外，可以首先按照下列反应步骤(i)-(vi)之一来合成式(III)的苄基酯
随后在上述碱的存在下通过硝基甲烷的作用来处理式(III)的苄基酯-步骤(i)，当n等于1并且E表示-CO-NR4-时，使式R3-Z-(CR1R2)p-CO-Hal的酰卤与式(V)的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如上述定义并且hal为卤素原子，式(V)胺如下所示
其中A和X如上述定义；或-步骤(ii)，当n等于1并且E表示-SO2-NR4-时，使式R3-Z-(CR1R2)p-SO2-Hal的磺酰卤与定义如上的式(V)的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如上述定义并且hal为卤素原子；或-步骤(iii)，当n等于1并且E表示-NR4-时，使式R3-Z-(CR1R2)p-Hal的化合物与定义如上的式(V)的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如上述定义并且hal为卤素原子；或-步骤(iv)，当n等于1并且E表示-CH＝N-时，使式R3-Z-(CR1R2)p-CHO的醛与定义如上的式(V)的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如上述定义；或-步骤(v)，当n等于1并且E表示-O-时，使式R3-Z-(CR1R2)p-hal的化合物与如下所示的式(VI)的醇反应，其中R1，R2，R3，Z和p如上述定义并且hal为卤素原子
其中A和X如上述定义；-步骤(vi)，当n等于1，E表示-CO-NR4-，p为0并且Z表示-SO2-NH-时，使式R3-SO2-N＝C＝O的异氰酸酯与定义如上的式(V)的胺反应，其中R3如上述定义；-步骤(vii)，当n等于1，E表示-CO-NR4-时，使式R3-Z-(CR1R2)p-COOH的酸与定义如上的式(V)的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如上述定义。
利用简单转化反应可以由式(I)一些化合物得到另一些式(I)化合物。
所以，其中n等于1，E表示-CO-NH-，p表示1，R1和R2表示氢原子，Z表示一个价键和R3表示1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基的式(I)化合物可以在盐酸的作用下由其中n等于1，E表示-CO-NH-，p表示1，R1和R2表示氢原子，Z表示-CO-NH-以及R3表示2-酸基苯基的相应化合物(A和X具有相同的含义)制得。
同样地，其中n表示1，E表示-CO-NH-，-(CR1R2)p-表示CH2以及R3表示2-[(4-硝甲基羰基-3-氯苯基)-氨基羰基]-1-(苯基)乙基的化合物可以通过使下式的二氯化物Cl-CO-CH2-CH(C6H5)-CH2-CO-Cl与2等当量的下式所示的酯在碱的存在下反应，NH2-A(X)-COOC6H5并且随后将所得化合物用硝基甲烷在碱的存在下处理来制备。
很容易由市售化合物通过所属领域的已知方法合成得到式(IV)的化合物。
例如，式(IV)化合物可以从相应的式(VII)所示的胺得到
NH2-A(X)COOPh (VII)其合成过程包括如下步骤-用保护基如(C1-C7)烷基羰基(例如乙酰基)保护氨基官能团；-在碱的存在下，将由此保护的胺与氰基膦酸二(C1-C7)烷基酯和硝基甲烷反应；随后-将该氨基官能团脱保护，例如当保护基为乙酰基时，用氢氧化钠的进行脱保护。
本发明化合物抑制醛糖还原酶以及防止山梨糖醇蓄积的能力将在以下标准实验中得到证实1)体外研究对醛糖还原酶的抑制按照改进的S.HAYMAN等人所述方法(生物化学杂志240，第877页，1965)，由雄性Wistar大鼠晶状体获得所用的醛糖还原酶。在NADPH和不同浓度试验产物的存在下，用磷酸盐缓冲液稀释含酶提取物。用L-甘油醛启动该反应并且利用分光光度法，在340nm处通过监测NADPH的消失来测定该反应的速率。计算出各产物浓度条件下的反应速率，随后通过线性内推法推算出将该反应速率降低50％时所需的浓度(IC50)。结果如下表1所示。2)体内研究对山梨糖醇蓄积的降低作用通过静脉内注射链脲霉素(60mg/kg)致使200g-250g雄性Wistar大鼠患上糖尿病。随后，它们口服接受试验化合物的处理，处理方式是在注射链脲霉素后的第4小时、30小时和52小时时给动物口服混悬液形式的试验化合物。在最后一次口服处理18小时后，将大鼠击昏并且斩头，随后取出坐骨神经。提取后，按照H.U.BERGMEYER(酶的分析方法，H.U.BERGMEYER著，Academic Press New York 3第1323页1974)所述的酶测定法测出坐骨神经中山梨糖醇的含量。
根据无糖尿病大鼠坐骨神经的山梨糖醇水平，计算出各产物对于该批糖尿病大鼠的保护作用的百分率。
作为例子，下表中给出了由一些试验化合物测得的结果
表1
本发明化合物可用作醛糖还原酶抑制剂的药物，尤其可用于治疗糖尿病并发症，例如白内障、视网膜病、神经病、肾病和某些血管疾病。活性组分的日剂量为5mg-200mg。
这些药物可以通过口服途径以能够即时释放或控释的片剂、明胶胶囊或颗粒剂的形式给药，或通过静脉内途径以注射液形式给药，或通过透皮途径以粘性透皮装置给药，或通过局部给药途径以洗眼剂、溶液、霜剂或凝胶剂的形式给药。
含有本发明化合物作为活性组分的、适于口服给药的固体药物是通过将所述化合物与填充剂混合，并且如果合适的话，还可加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂，并且将混合物制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉剂或胶囊来制得。
所述填充剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅；并且所述粘合剂的例子包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。所述润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化的植物油。所述着色剂可以是那些任何适用于药物的着色剂。矫味剂的例子包括可可粉、薄荷药草、芳香粉、薄荷油、冰片和肉桂粉末。当然，可将片剂和颗粒剂用糖、明胶等包衣。
含有本发明化合物作为活性组分的注射液是通过以下方法制备的适当地按照所属领域常规方法将该化合物与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂(tonic agent)和/或防腐剂混合，并且将所得混合物转化形成为可静脉内、皮下或肌肉注射的形式。如果适合，可以通过常规方法冷冻干燥所得到的注射剂型。
所述悬浮剂的例子包括甲基纤维素、吐温80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶粉末、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
所述增溶剂的例子包括聚氧化乙烯固化的蓖麻油、吐温80、烟酰胺、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙酯。
此外，所述稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，而且所述防腐剂包括对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
下面给出了一些非限性的药物制剂实施例·即时释放的片剂组合物活性组分 100mg赋形剂乳糖、小麦淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁。·控释片剂组合物活性组分 100mg赋形剂乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁、高分子(纤维素或丙烯酸和甲基丙烯酸或乙烯基或甘油酯衍生物)·明胶胶囊组合物活性组分 100mg赋形剂乳糖、小麦淀粉、滑石、硬脂酸镁·安瓿注射液组合物活性组分 200mg赋形剂甘露糖醇、注射用水。·霜剂组合物(每100g霜剂的组成)活性组分 2g赋形剂可自乳化的鲸蜡基硬脂基醇、鲸蜡基月桂基辛酸酯(cetylaryloctanoate)、尼泊金丙酯、山梨酸、丙二醇、丙烯酸聚合物(carbapol)。·洗眼剂组合物活性组分 15mg赋形剂氯化钠、苯扎氯铵、注射用水。
下列实施例用于说明本发明，但不对本发明构成限定。
在核磁共振(NMR)数据中，使用下列缩写s表示单峰，d表示双重峰，t表示三重峰，q表示四重峰并且m表示无法分辩的复杂峰；化学位移δ以ppm表示；m.p.表示熔点，并且b.p.表示沸点。实施例1硝甲基 2-三氟甲氧基苯基酮a)2-(三氟甲氢基苯基)苯甲酸苯酯将由10g(48.5mmol)2-(三氟甲氧基)苯甲酸、50ml亚硫酰氯和1滴二甲基甲酰胺组成的混合物加热回流1.5小时。冷却并且将反应混合物真空浓缩后，将所得残余物在100℃下和4.75g(50mmol)苯酚一起搅拌2小时。冷却后，将反应物溶于二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。
蒸馏后，得到11g无色液体(收率＝80％)b.p.＝100-110℃(在1mm汞柱下)NMR(CDCl3)7.15-7.4(7H，m)；7.55(1H，m)；8.05(1H，dd，J＝7.8Hz和1.8Hz)b)硝甲基2-三氟甲氧基苯基酮在15℃的温度下，将4.2ml(75mmol)硝基甲烷加入到由8.5g(75mmol)叔丁醇钾和115ml二甲亚砜组成的溶液中。将该混合物在15℃下搅拌1小时，随后滴加7g(25mmol)步骤a)制得的苯酯。在15-20℃下搅拌3小时后，在搅拌的同时加入68ml冰冷的水和6.8ml浓盐酸，随后倾入500ml冰水混合物中。收集形成的沉淀，依次用水和己烷洗涤，随后干燥。用乙酸乙酯-己烷混合物重结晶，得到3g棉状白色固体(收率＝48％)m.p.＝35-36℃NMR(DMSO-d6)6.3(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.55(2H，m)；7.8(1H，m)；7.95(1H，dd，J＝7.7Hz和1.6Hz)实施例2-6按照实施例1所述的方法(a和b)，由实施例2-6制得
硝甲基2-氰基苯基酮(实施例2)硝甲基2-乙基苯基酮(实施例3)硝甲基2-三氟甲基苯基酮(实施例4)硝甲基2-乙氧基苯基酮(实施例5)硝甲基2-异丙氧基苯基酮(实施例6)
实施例7-9按照实施例1的方法(a和b)，得到实施例7-9的化合物是
其中R表示R3-Z-(CR1R2)p-(E)n-硝甲基2-甲基-1-萘基酮(实施例7)硝甲基3-氯-2-萘基酮(实施例8)硝甲基3-氯苯并[b]噻吩-2-基酮(实施例9)
实施例10和11按照实施例1的方法(a和b)，得到实施例10和11的化合物
其中R表示R3-Z-(CR1R2)p-(E)n-硝甲基6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘基酮(实施例10)4-甲基-N-[2-硝甲基羰基-3-甲基苯并[b]噻吩-5-基]苯磺酰胺(实施例11)
实施例12N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]乙酰胺a)4-氨基-2-氯苯甲酸苯酯将根据Makoto Suzuki，Yakugaku Zasshi(1959)79，286-90(CA5314991 f)所述方法制得的30g 2-氯-4-硝基苯甲酸苯酯加入到800ml水、60ml乙酸和96.5g(1.728mol)铁的混合物中。将反应混合物加热回流1小时。冷却后，将反应混合物过滤并且将回收的固体用乙酸乙酯洗涤。水相用氯化钠饱和，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩并且通过色谱法在硅胶柱上用二氯甲烷纯化(收率＝82％)。m.p.＝127-128℃NMR(DMSO-d6)6.35(2H，s，可与CF3COOD交换)；6.55(1H，dd，J＝8.6Hz和2.2Hz)；6.7(1H，d，J＝2.2Hz)；7.1-7.3(3H，m)；7.45(2H，m)；7.9(1H，d，J＝8.6Hz)b)4-(乙酰氨基)-2-氯苯甲酸苯酯将37ml(266mmol)三乙胺加入到由60g(242mmol)步骤a)得到的胺和280ml二氯甲烷组成的混合物中，随后加入20.6ml(290mmol)乙酰氯。在室温下搅拌2小时后，将该混合物加热回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰-盐酸混合物中。倾析出有机相并且用二氯甲烷提取水相。将合并的有机相用水洗涤，并且用硫酸钠干燥后浓缩，得到一种油状物，放置可结晶(收率＝定量)m.p.＝84-86℃NMR(DMSO-d6)2.15(3H，s)；7.35(3H，m)；7.5(2H，m)；7.7(1H，dd，J＝8.7Hz和2Hz)；8.05(1H，d，J＝2Hz)；8.2(1H，d，J＝8.7Hz)；10.5(1H，s，可与CF3COOD交换)c)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]乙酰胺按照实施例1b的方法，由上述步骤b)制得的产物制备本标题化合物。m.p.＝196℃(分解)NMR(DMSO-d6)2.3(3H，s)；6.55(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.8(1H，dd，J＝8.7Hz和1.8Hz)；8.1(2H，m)；10.7(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例13硝甲基4-氨基-2-氯苯基酮将12.2g(47.5mmol)实施例12中所制得的N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]乙酰胺、11g(274mmol)丸状氢氧化钠和161ml水的混合物在80℃下加热1小时。冷却后，用900ml水稀释反应混合物并且加入乙酸酸化至pH5。收集形成的沉淀，用水洗涤并且凉干，随后用乙酸乙酯重结晶(收率＝27％)。m.p.＝131-133℃NMR(DMSO-d6)6.1(2H，s，可与CF3COOD交换)；6.45(3H，m，其中有2H可与CF3COOD交换)；6.55(1H，d，J＝2Hz)；7.5(1H，d，J＝8.75Hz)实施例14N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯甲酰胺a)2-氯-4-[(苯甲酰基)氨基]苯甲酸苯酯在0℃下，将溶于30ml二氯甲烷中的2.27g(16.1mmol)苯甲酰氯溶液滴加到由4g(16.1mmol)实施例12a所制备的化合物、2.26ml(17.7mmol)三乙胺和40ml二氯甲烷组成的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，进而在室温下搅拌48小时。蒸除二氯甲烷。将所得残余物溶于水中，过滤固体并用水洗涤，在80℃下真空干燥，得到5g灰白色粉末(收率＝89％)m.p.＝126-128℃NMR(DMSO-d6)7.3(3H，m)；7.5-7.7(5H，m)；8.0(3H，m)；8.2(2H，m)；10.8(1H，s，可与CF3COOD交换)b)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯甲酸酯按照实施例1b的方法制得本标题化合物(收率＝57％)m.p.＝165-167℃NMR(DMSO-d6)6.6(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.7-7.8(3H，m)；8.1(4H，m)；8.3(1H，d，J＝0.8Hz)；10.9(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例15-27按照实施例14的方法，由实施例12a所制得的胺可以制备实施例15-27的化合物
N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯-苯甲酰胺(实施例15)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例16)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例17)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例18)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺(实施例19)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]环戊基乙酰胺(实施例20)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]己酰胺(实施例21)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-苯基-丙酰胺(22)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-苯基-丙酰胺(23)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基乙酰胺(实施例24)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯并[b]噻吩基-2-甲酰胺(实施例25)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯并呋喃基-2-甲酰胺(实施例26)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯-苯氧基乙酰胺(实施例27)
实施例282-氯-N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基乙酰胺a)2-氯-4-[(2-氯苄基)羰基氨基]-苯甲酸苯酯将1.54g(8mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到由2g(8mmol)实施例12a所制备的化合物、1.28g(10.4mmol)4-二甲氨基吡啶和80ml二氯甲烷组成的悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，随后加入1.45g(8.4mmol)溶于20ml二氯甲烷中的2-氯苯乙酸。将该溶液在室温下搅拌18小时。然后加入200ml水和20ml浓盐酸。将滗析出的有机相用1N盐酸溶液洗涤，随后用氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗至中性。之后用硫酸钠干燥并浓缩。将所得残余物在95℃的乙醇中结晶，得到1.4g白色粉末(收率＝43％)m.p.＝160-163℃NMR(DMSO-d6)3.95(2H，s)；7.3-7.4(5H，m)；7.5(4H，m)；7.7(1H，dd，J＝8.7Hz和2.1Hz)；8.05(1H，d，J＝2.1Hz)；8.2(1H，d，J＝8.7Hz)；10.8(1H，s，可与CF3COOD交换)b)2-氯-N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基乙酰胺按照实施例1b的方法制得此化合物。m.p.＝154-156℃NMR(DMSO-d6)3.95(2H，s)；6.4(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.35(2H，m)；7.45(2H，m)；7.7(1H，dd，J＝8.7Hz和1.9Hz)；7.95(2H，m)；10.8(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例29和30按照实施例28所述方法，由实施例12a所制得的胺作为起始原料制备实施例29和30的化合物。
N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-1-(4-氯苯基)环丙基甲酰胺(实施例29)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-三氟甲基苯基乙酰胺(实施例30)
实施例31N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯-苯磺酰胺将由2g(9.3mmol)实施例13中所制得的胺、1.5ml(18.5mmol)吡啶、2.95g(13.9mmol)4-氯苯磺酰氯和80mlTHF组成的混合物在40℃下加热16小时。冷却后加入100ml水和5ml浓盐酸，随后用乙酸乙酯萃取。所得有机相用氢氧化钠稀溶液洗涤。随后将水相用HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤至中性，硫酸钠干燥后真空浓缩。通过色谱法将残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)混合物洗脱。NMR(DMSO-d6)6.25(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.0-7.3(3H，m)；7.6-7.9(4H，m)；11.2(1H，宽s，可与CF3COOD交换)实施例32N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯磺酰胺a)2-氯-4-[苯磺酰氨基]苯甲酸苯酯将由10g(40.4mmol)实施例12a所制得的胺、6.5ml(80.4mmol)吡啶、10.7g(60.5mmol)苯磺酰氯和200mlTHF组成的混合物在室温下搅拌2小时，随后在40℃下加热14小时。冷却后，加入200ml水和5ml浓盐酸。将反应混合物用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤至中性，用硫酸钠干燥后真空浓缩。将所得残余物通过色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷洗脱，得到14.5g浅橙色粉末(收率＝92％)。m.p.＝130-140℃NMR(DMSO-d6)7.2-7.4(5H，m)；7.5(2H，m)；7.65(3H，m)；7.8(2H，dd，J＝7.5Hz和0.8Hz)；8.1(1H，d，J＝7.5Hz)；11.25(1H，s，可与CF3COOD交换)b)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯磺酰胺按照实施例1b的方法制备此化合物。NMR(DMSO-d6)6.4(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.25(2H，m)；7.7(3H，m)；7.9(3H，m)；11.2(1H，宽s，可与CF3COOD交换)实施例33硝甲基2-氯-4-[N，N-二(苯甲基)氨基]苯基酮a)2-氯-4-[N，N-二(苯甲基)氨基]苯甲酸苯酯将2.5g(10mmol)实施例12a所制备的胺、2.7g(20mmol)碳酸钾、6.8g(40mmol)苄基溴、一些碘化钾晶体和100ml二甲基甲酰胺的混合物在80℃下加热6小时。冷却后，将反应混合物倾入300ml水中，用乙酸乙酯萃取，随后用水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。将残余的油状物在己烷中研磨，并将所得固体在乙醇中重结晶，得到1.6g灰白色固体(收率＝37％)m.p.＝133-135℃NMR(DMSO-d6)4.8(4H，s)；6.7-6.85(2H，m)；7.1-7.5(15H，m)；7.9(1H，m)b)硝甲基2-氯-4-[N，N-二(苯甲基)氨基]苯基酮按照1b的方法得到此化合物(收率＝40％)m.p.116-118℃NMR(DMSO-d6)4.9(4H，s)；6.25(2H，s，可与CF3COOD交换)；6.8-6.9(2H，m)；7.2-7.5(10H，m)；7.7(1H，d，J＝9Hz)实施例34N-[2-氯-3-硝甲基羰基苯基]乙酰胺a)3-氨基-2-氯苯甲酸苯酯按照实施例12a的方法，由2-氯-3-硝基苯甲酸苯酯制备出此化合物(收率＝97％)m.p.＝46-48℃NMR(DMSO-d6)5.5(2H，s，可与CF3COOD交换)；6.85(1H，dd，J＝7.45Hz和2.3Hz)；7.0(2H，m)；7.1(3H，m)；7.3(2H，m)b)3-乙酰氨基-2-氯苯甲酸苯酯按照实施例12b的方法制备此化合物(收率＝60％)。m.p.＝120-122℃NMR(DMSO-d6)2.2(3H，s)；7.4(3H，m)；7.55(3H，m)；7.9(1H，m)；8.0(1H，m)；9.8(1H，s，可与CF3COOD交换)C)N-[2-氯-3-硝甲基羰基苯基]乙酰胺按照实施例1b的方法制备此化合物。m.p.＝140-142℃NMR(DMSO-d6)2.2(3H，s)；6.5(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.6(1H，m)；7.8(1H，dd，J＝8Hz和1.3Hz)；8.1(1H，dd，J＝8Hz和1.3Hz)；9.8(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例35N-[2-氯-3-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺a)2-氯-3-[(2-甲基苄基)羰基氨基]苯甲酸苯酯按照实施例14a的方法，由3-氨基-2-氯苯甲酸苯酯和(2-甲基苯基)乙酰氯制备此化合物(收率＝78％)m.p.＝123-125℃NMR(CDCl3)2.3(3H，s，)；3.75(2H，s)；7.1-7.4(10H，m)；7.65(1H，m)；7.8(1H，宽峰s，可与CF3COOD交换)；8.6(1H，dd，J＝8.3Hz和1.55Hz)b)N-[2-氯-3-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙酰胺按照实施例1b的方法制备此化合物(收率＝45％)。m.p.＝130-132℃NMR(DMSO-d6)2.25(3H，s)；3.8(2H，s)；6.4(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.1(3H，m)；7.2(1H，m)；7.45(1H，m)；7.6(1H，dd，J＝7.75Hz和1.4Hz)；7.9(1H，dd，J＝8.1Hz和1.3Hz)；9.8(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例36N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]乙酰胺a)2-氯-5-硝基苯甲酸苯酯按照实施例1a的方法，由2-氯-5-硝基苯甲酸得到此化合物(收率＝92％)m.p.＝83-85℃NMR(DMSO-d6)7.4(3H，m)；7.55(2H，m)；8.0(1H，d，J＝8.8Hz)；8.5(1H，dd，J＝8.8Hz和2.7Hz)；8.95(1H，d，J＝2.7Hz)b)5-氨基-2-氯苯甲酸苯酯将18g阮内镍(Raney nickel)加入到59g(212mmol)步骤a)所制得的化合物溶于600ml二氧六环所形成的溶液中。将所得混合物在70kg的压力和65℃下氢化。过滤除去催化剂并且浓缩除去溶剂后，将残余物通过色谱法在硅胶柱上纯化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/己烷(1∶1)混合物洗脱，得到29.3g黄色固体(收率＝55％)m.p.＝84-86℃NMR(CDCl3)3.8(2H，宽峰s，可与CF3COOD交换)；6.7(1H，m)；7.2(5H，m)；7.35(2H，m)c)5-乙酰氨基-2-氯苯甲酸苯酯按照实施例12b的方法，由步骤b)制备的化合物制备得到此化合物(收率＝69％)m.p.＝141-143℃NMR(DMSO-d6)1.95(3H，s)；7.2(3H，m)；7.35(2H，m)；7.5(1H，d，J＝8.7Hz)；7.75(1H，dd，J＝8.8Hz和2.6Hz)；8.25(1H，d，J＝2.6Hz)；10.25(1H，s，可与CF3COOD交换)d)N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]乙酰胺按照实施例1b的方法制备得到此化合物(收率＝15％)m.p.＝122-124℃NMR(DMSO-d6)2.2(3H，s)；6.45(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.7(1H，d，J＝8.7Hz)；7.9(1H，d，J＝8.7Hz和2.5Hz)；8.2(1H，d，J＝2.5Hz)；10.5(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例37N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙酰胺a)2-氯-5-[(2-甲基苄基)羰基氨基]苯甲酸苯酯按照实施例14a的方法，由实施例36b所制得的胺和(2-甲基苯基)乙酰氯制备得到此化合物(收率＝94％)m.p.＝102-104℃NMR(CDCl3)2.25(3H，s，)；3.75(2H，s)；7.1-7.25(9H，m，其中1H可与CF3COOD交换)；7.35(3H，m)；7.7(1H，dd，J＝8.7Hz和2.2Hz)；7.85(1H，d，J＝2.2Hz)；b)N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺按照实施例1b的方法，制备得到此化合物(收率＝38％)。m.p.＝148-150℃NMR(DMSO-d6)2.3(3H，s)；3.8(2H，s)；6.4(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.2(4H，m)；7.6(1H，d，J＝8.7Hz)；7.8(1H，dd，J＝8.7Hz和2.5Hz)；8.2(1H，d，J＝2.5Hz)；10.6(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例38N-[4-氨-3-硝甲基羰基苯基]苯磺酰胺a)5-[苯磺酰氨基]-2-氯苯甲酸苯酯按照实施例32a的方法，由实施例36b所制得的胺制备得到此化合物(收率＝97％)。m.p.＝约50℃NMR(DMSO-d6)7.3-7.7(10H，m)；7.8(3H，m)，10.8(1H，s，可与CF3COOD交换)b)N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]苯磺酰胺按照1b的方法，制备得到此化合物。m.p.＝152-154℃NMR(DMSO-d6)6.2(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.2(1H，m)；7.35-7.65(5H，m)；7.75(2H，m)；10.8(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例392-[(3-氯-4-硝甲基羰基苯基)氨基羰基甲基氨基羰基]苯甲酸a)2-氯-4-((1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基羰基氨基)苯甲酸苯酯按照实施例14a的方法，由实施例12a所制备的胺和(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙酰氯(由相应的酸和SOCl2制备得到，熔点＝80-83℃)制备得到此化合物(收率＝54％)m.p.＝220-222℃NMR(DMSO-d6)4.55(2H，s)；7.25(3H，m)；7.4(2H，m)；7.6(1H，m)；7.8-8.0(5H，m)；8.1(1H，d，J＝8.6Hz)；10.9(1H，s，可与CF3COOD交换)b)2-[(3-氯-4-硝甲基羰基苯基)氨基羰基甲基氨基羰基]苯甲酸在温度低于20℃的条件下，将1.49ml硝基甲烷加入到由2.9g(25.5mmol)叔丁醇钾和50mlDMSO组成的溶液中，将所得混合物在低于20℃的温度下搅拌1小时，然后滴加溶于90ml DMSO中的3.7g(8.5mmol)步骤a)制备的苯酯。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾入750ml水中。将此水相用乙酸乙酯洗涤并且用盐酸酸化。过滤形成的沉淀，用水洗涤并且真空干燥，之后在乙腈中重结晶，得到2.2g白色粉末(收率＝61％)。m.p.＝206-209℃NMR(DMSO-d6)4.0(2H，d，J＝5.6Hz，在CF3COOD存在下转化成单重峰)；6.3(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.4-8.0(7H，m)；8.75(1H，t，J＝5.6Hz，可与CF3COOD交换)；10.3(1H，s，可与CF3COOD交换)；13.1(可与CF3COOD交换)实施例40N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙酰胺向由2g(4.8mmol)实施例39b制备的化合物和30ml甲醇组成的悬浮液中鼓入1.5小时HCl气体。在60℃左右加热该溶液以使固体溶解。冷却后，过滤出形成的沉淀并且由乙腈重结晶得到0.4g灰白色粉末(收率＝19％)。m.p.＝121℃(分解)NMR(DMSO-d6)4.5(2H，s)；6.3(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.55(1H，dd，J＝8.7Hz和2Hz)；7.8-8.0(6H，m)；10.9(1H，s，可与CF3COOD交换)。实施例411-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-(苯磺酰基)脲a)2-氯-4-[苯磺酰氨基羰基氨基]苯甲酸苯酯将溶于20ml二氯甲烷中的1.5g(8.2mmol)苯磺酰基异氰酸酯滴加到2.08g(8.4mmol)实施例12a制备的胺悬浮在40ml二氯甲烷所形成的悬浮液中。最先加入的数滴完全溶解，随后形成粘稠的沉淀。在室温下搅拌16小时后，过滤出沉淀并且用二氯甲烷洗涤，在80℃下真空干燥，得到2.2g白色粉末(收率＝62％)。m.p.＝183-185℃NMR(DMSO-d6)7.0-7.9(13H，m)；9.3(1H，s，可与CF3COOD交换)；11.0(1H，s，可与CF3COOD交换)b)1-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-(苯磺酰基)脲按照实施例1b的方法，制备得到此化合物(收率＝49％)。m.p.＝168-169℃NMR(DMSO-d6)6.35(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.35(1H，m)；7.5-7.7(4H，m)；7.8(1H，d，J＝8.7Hz)；8.0(2H，m)；9.5(1H，s，可与CF3COOD交换)；11.3(1H，宽峰s，可与CF3COOD交换)。实施例42硝甲基3-甲基-2-噻吩基酮将由10g(70mmol)3-甲基-2-噻吩甲酸、3.4g(56mmol)硝基甲烷和115ml DMF组成的溶液冷却至0℃。向其中依次加入溶于56mlDMF中的11.9g(72.8mmol)氰基膦酸二乙酯和溶于56mlDMF中的18.2g(180mmol)三乙胺。然后将所得混合物在0℃下搅拌2小时，之后再在室温下搅拌21小时。将反应混合物倾入约1L的甲苯/乙酸乙酯(1∶1)混合物中，并且用水萃取。水相用40ml乙酸酸化，之后用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)混合物萃取。用水洗涤该有机萃取液，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，之后用硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷洗脱，进而用乙酸乙酯-己烷混合物重结晶，得到2g浅黄色固体(收率＝19％)。m.p.＝59-61℃NMR(CDCl3)2.6(3H，s)；5.7(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.1(1H，d，J＝4.9Hz)；7.6(1H，d，J＝4.9Hz)。实施例43N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙酰胺a)2-氯-4-[(2-甲基苄基)羰基氨基]苯甲酸将19.56g(116mmol)的(2-甲基苯基)乙酰氯在1小时内加入到由20g(116mmol)4-氨基-2-氯苯甲酸、12.9g(127mmol)三乙胺和150ml分子筛干燥的DMF所组成的混合物中。室温下搅拌16小时后，真空蒸发除去DMF。将残余物用水洗涤并且再用二氯甲烷洗涤，之后干燥，得到19g灰白色粉末(收率＝53％)。m.p.＝214-218℃NMR(DMSO-d6)2.25(3H，s)；3.8(2H，s)；7.1-7.25(4H，m)；7.55(1H，dd，J＝8.6和2Hz)；7.8(1H，d，J＝8.6Hz)；7.9(1H，d，J＝2Hz)；10.6(1H，s，可与CF3COOD交换)；13.1(1H，宽峰s，可与CF3COOD交换)。b)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺按照实施例42的方法，由步骤a)制备的19g(62.5mmol)2-氯-4-[(2-甲基苄基)羰基氨基]苯甲酸、3.18g硝基甲烷、11g(67.6mmol)氰基膦酸二乙酯、16.8g(167mmol)三乙胺开始，在205ml分子筛干燥的DMF中反应，在硅胶柱上(洗脱剂∶二氯甲烷-甲醇95∶5)纯化后，在己烷-乙酸乙酯混合物中重结晶，得到0.2g(收率＝1％)浅黄色粉末。m.p.＝133-135℃NMR(DMSO-d6)2.3(3H，s)；3.8(2H，s)；6.45(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.2-7.3(4H，m)；7.75(1H，dd，J＝8.7Hz和2Hz)；7.9(2H，m)；10.8(1H，s，可与CF3COOD交换)除去洗涤液可以分离出5.2g(总收率＝30％)与第1批相同的产物。
按照实施例28的方法，还可以由实施例12a制得的胺制备得到此化合物。
将该苯酯中间体(m.p.＝120-123℃，收率＝56％)转化为-CO-CH2-NO2的化合物(m.p.＝141-143℃(乙腈))，收率为43％。实施例44N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-氧代-哌啶a)2-氯-4-[5-氯戊酰氨基]苯甲酸苯酯按照实施例14a的方法，由实施例12a制得的化合物和5-氯戊酰氯制备得到此化合物NMR(DMSO-d6)1.8(4H，m)；2.5(2H，t，J＝6.7Hz)；3.75(2H，t，J＝6.7Hz)；7.3-7.6(5H，m)；7.7(1H，dd，J＝8.7Hz和2Hz)；8.1(1H，d，J＝2Hz)；8.2(1H，d，J＝8.7Hz)；10.5(1H，s，可与CF3COOD交换)b)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-氧代哌啶按照实施例1b的方法，制备得到本化合物(收率＝67％)。m.p.＝119-120℃NMR(DMSO-d6)1.85(4H，m)；2.45(2H，t，J＝6.3Hz)；3.7(2H，t，J＝5.5Hz)；6.4(2H，s，与CF3COOD)；7.5(1H，dd，J＝8.5Hz和2Hz)；7.7(1H，d，J＝2Hz)；7.9(1H，d，J＝8.5Hz)实施例45和46由实施例12a制得的胺开始，按照实施例14的方法可制备得到下列化合物。N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-1-(4-氯苯基)环戊烷甲酰胺(实施例45)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-乙酰胺(实施例46)
实施例47-57由实施例12a制得的胺开始，按照实施例28的方法可以制备得到以下化合物N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯-苯乙酰胺(实施例47)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-氯-苯乙酰胺(实施例48)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3，4-二氯-苯乙酰胺(实施例49)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-甲基-苯乙酰胺(实施例50)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3-甲基-苯乙酰胺(实施例51)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3，4-二甲基苯乙酰胺(实施例52)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-三氟甲基苯乙酰胺(实施例53)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-甲氧基-苯乙酰胺(实施例54)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-硝基苯乙酰胺(实施例55)4-溴-N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-氟-苯乙酰胺(实施例56)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氟-苯乙酰胺(实施例57)
实施例58N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-丙烯酰胺按照实施例31的方法，由实施例13制得的胺开始，在三乙胺的存在下以及在二氯甲烷中得到本化合物。m.p.140-144℃NMR(DMSO-d6)6.35(2H，s，可与CF3COOD交换)；6.8(1H，d，J＝12Hz)；7.4(3H，m)；7.65(4H，m)；7.9(1H，d，J＝9Hz)；8.1(1H，d，J＝2Hz)；10.8(1H，s，可与CF3COOD交换)。实施例59N-[3-甲基-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙酰胺a)2-甲基-4-硝基苯甲酸苯酯按照实施例1a的方法，由2-甲基-4-硝基苯甲酸开始制备得到此化合物。b)4-氨基-2-甲基苯甲酸苯酯将由3.5g(13.6mmol)实施例59a制得的硝基衍生物、1g阮内镍和35ml二氧六环组成的混合物在约100atm的压力下于80℃氢化2.5小时。冷却后，过滤反应混合物并且浓缩，得到2.7糊状固体。NMR(DMSO-d6)2.5(3H，s)；6.1(2H，s，可与CF3COOD交换)；6.5(2H，m)；7.2(3H，m)；7.4(2H，m)；7.8(1H，d，J＝8.3Hz)c)2-甲基-N-[(2-甲基苯基)羰基氨基]苯甲酸苯酯按照实施例14a的方法，由实施例59b制得的胺和(2-甲基)苯基乙酰氯起始制备得到此化合物(收率＝86％)。NMR(DMSO-d6)2.3(3H，s)；2.67(3H，s)；3.7(2H，s)；7.1-7.7(11H，m)；8.1(1H，d，J＝9Hz)；10.5(1H，s，可与CF3COOD交换)d)N-[3-甲基-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙酰胺按照实施例1b的方法，由实施例59c制得的苯酯起始制备得到此化合物。m.p.159-160℃NMR(DMSO-d6)2.1(3H，s)；2.25(3H，s)；3.5(2H，s)；6.15(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.0(4H，m)；7.3(1H，d，J＝1.6Hz)；7.45(1H，dd，J＝8.5Hz和1.6Hz)；7.6(1H，d，J＝8.5Hz)；10.4(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例60N-[2-溴-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基-乙酰胺a)3-溴-4-[(2-甲基苯基)羰基氨基]苯甲酸按照43a的方法，由4-氨基-3-溴苯甲酸和2-甲基苯基乙酰氯起始制备得到此化合物(收率＝86％)。NMR(DMSO-d6)2.1(3H，s)；3.6(2H，s)；6.9(3H，m)；7.0(1H，m)；7.75(1H，m)；7.9(1H，d，J＝1.3Hz)；9.3(1H，s，可与CF3COOD交换)；13.0(1H，宽峰s，可与CF3COOD交换)b)3-溴-4-[(2-甲基苯基)羰基氨基]苯甲酸苯酯按照实施例1a的方法制备得到此化合物(收率＝98％)m.p.139-141℃NMR(DMSO-d6)2.4(3H，s)；3.9(2H，s)；7.2-7.5(9H，m)；8.1(2H，m)；8.3(1H，d，J＝1.8Hz)；9.7(1H，s，可与CF3COOD交换)。c)N-[2-溴-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙酰胺按照实施例1b的方法制备得到此化合物(收率＝41％)m.p.125-127℃NMR(DMSO-d6)2.2(3H，s)；3.7(2H，s)；6.3(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.1(4H，m)；7.8(1H，dd，J＝9Hz和2Hz)；7.9(1H，m)；8.1(1H，d，J＝2Hz)；9.5(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例61硝甲基2-氯-4-甲氧基苯基酮a)2-氯-4-甲氧基苯甲酸苯酯按照实施例1a的方法，由2-氯-4-甲氧基苯甲酸起始制备得到此化合物(收率＝77％)NMR(CDCl3)3.8(3H，s)；6.8(1H，dd，J＝9Hz和2.5Hz)；6.95(1H，d，J＝2.5Hz)；7.15(3H，m)；7.3(2H，m)；8.0(1H，d，J＝9Hz)b)硝甲基2-氯-4-甲氧基苯基酮按照实施例1b的方法制备得到此化合物。NMR(DMSO-d6)3.9(3H，s)；6.4(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.1(1H，dd，J＝9Hz和2.5Hz)；7.2(1H，d，J＝2.5Hz)；7.9(1H，d，J＝9Hz)实施例62硝甲基2-异丙基苯基酮a)2-异丙基苯甲酸苯酯按照实施例1a的方法，由2-(1-甲基乙基)苯甲酸制备得到此化合物(收率＝85％)NMR(CDCl3)1.2(6H，m)；3.8(1H，m)；7.1-7.25(4H，m)；7.3-7.5(4H，m)；7.9(1H，dd，J＝8Hz和1.5Hz)b)硝甲基2-异丙基苯基酮按照实施例1b的方法制备得到此化合物。(液体)NMR(CDCl3)1.5(6H，m)；3.4(1H，m)；5.7(1H，s，可与CF3COOD交换)；7.2-7.5(4H，m)实施例63N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯基乙酰胺a)5-氯-2-[(2-甲基苯基)羰基氨基]苯甲酸按照实施例43a的方法，由2-氨基-5-氯苯甲酸和2-甲基苯乙酰氯起始制备得到此化合物(收率＝75％)m.p.＝224-226℃NMR(DMSO-d6)2.3(3H，s)；3.8(2H，s)；7.2(4H，m)；7.7(1H，dd，J＝9Hz和2.5Hz)；7.9(1H，d，J＝2.5Hz)；8.7(1H，d，J＝9Hz)；11.1(1H，s，可与CF3COOD交换)；14.0(1H，宽峰s，可与CF3COOD交换)b)5-氯-2-[(2-甲基苯基)羰基氨基]苯甲酸苯酯按照实施例1a的方法，制备得到此化合物(收率＝38％)c)N-[4-氯-2-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙酰胺按照实施例1b的方法，制备得到此化合物。m.p.＝128-130℃NMR(DMSO-d6)2.4(3H，s)；3.9(2H，s)；6.5(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.4(4H，m)；7.9(1H，dd，J＝9Hz和2Hz)；8.1(1H，d，J＝2Hz)；8.3(1H，d，J＝9Hz)；10.9(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例64硝甲基2-氯-4-苯硫基苯基酮a)2-氨-4-(苯硫基)苯甲酸苯酯在0℃下，将溶于20ml水中的4.15g(60.5mmol)亚硝酸钠溶液加入到15g(60.5mmol)实施例12a制得的胺悬浮在12.1ml 10N盐酸中所形成的悬浮液内。
在0℃下搅拌1小时后，用饱和醋酸钠溶液中和反应混合物。在70-80℃下，将混合物在15分钟内倾入到由8g(72.6mmol)苯硫酚、3.85g(96mmol)氢氧化钠和25ml水所组成的溶液中。在加料结束时，将反应混合物在95℃下加热1小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用稀氢氧化钠溶液洗涤并且再用水洗涤，之后用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物通过快速硅胶色谱(己烷)纯化，得到橙黄色液体(收率＝31％)NMR(DMSO-d6)7.3-7.7(12H，m)；8.1(1H，m)。b)硝甲基2-氯-4-苯硫基苯基酮按照实施例1b的方法制得此化合物。m.p.＝77-78℃NMR(DMSO-d6)6.5(2H，s)；7.3(2H，m)；7.7(5H，m)；7.95(1H，d，J＝8.5Hz)实施例65N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-[(3-氯-4-硝甲基羰基苯基)氨基羰基]-3-苯基-丁酰胺a)2-氯-4-[[[[3-氯-4-(苯氧羰基)苯基]氨基]-1，5-二氧代-3-苯基戊基]-氨基]苯甲酸苯酯按照实施例14的方法，由实施例12a制得的胺和1/2当量的3-苯基戊二酰二氯起始制备得到此化合物。NMR(DMSO-d6)2.8(4H，m)；3.8(1H，m)；7.1-7.6(17H，m)；7.9(2H，d，J＝2Hz)；8.1(2H，d，J＝9Hz)；10.4(2H，s，可与CF3COOD交换)b)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-[(3-氯-4-硝甲基羰基苯基)氨基羰基]-3-苯基丁酰胺按照实施例1b的方法制得此化合物。m.p.195-196℃NMR(DMSO-d6)2.8(4H，m)；3.8(1H，m)；6.4(4H，s，可与CF3COOD交换)；7.3(5H，m)；7.5(2H，dd，J＝9Hz和2Hz)；7.9(4H，m)；10.5(s，可与CF3COOD交换)。实施例66硝甲基2-氯-4-苯基亚磺酰基苯基酮a)2-氯-4-(苯基亚磺酰基)苯甲酸苯酯将5ml(40mmol)70％叔丁基过氧化氢水溶液加入到2g(5.9mmol)实施例64a制得化合物悬浮在60ml水中所形成的的悬浮液内。将所得反应混合物在70℃下搅拌32小时。冷却后，加入10g焦亚硫酸氢钠溶于100ml水中的溶液以破坏过氧化物。搅拌2小时并且过氧化物不存在后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。所得有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。浓缩除去二氯甲烷后，在硅胶柱上通过快速色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯4∶1)，得到0.1g无色油状物(收率＝4％)NMR(DMSO-d6)7.1(3H，m)；7.2-7.4(5H，m)；7.7(3H，m)；7.8(1H，d，J＝1.6Hz)；8.0(1H，m)b)硝甲基2-氯-4-苯基亚磺酰基酮按照实施例1b的方法制得此化合物。(油状物)NMR(DMSO-d6)6.4(2H，s，可与CF3COOD交换)；6.8(3H，m)；7.2(2H，m)；7.6(3H，m)实施例67硝甲基4-氯-2-三氟甲氧基苯基酮a)4-氯-2-三氟甲氧基苯甲酸苯酯在密闭的钢制容器内，在175℃下将由21.5g(112mmol)4-氯-2-羟基苯甲酰氯、59.8g(336mmol)三氟化锑、3.2g五氟化锑和258ml四氯化碳组成的混合物加热6小时。冷却后，将反应混合物溶于约31的二氯甲烷中。用水洗涤有机相。用二氯甲烷洗涤所形成的沉淀。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且浓缩，得到19.2g黑色液体，该液体无需进一步纯化就可以直接使用。
将19.2g如上制得的化合物与90ml甲苯、75ml亚硫酰氯和数滴DMF混合，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。之后将反应混合物真空浓缩。将所得残余物用200ml二氯甲烷稀释，然后加入到9.8g苯酚、16.2g三乙胺和100ml二氯甲烷的混合物中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾入冰+盐酸的混合物中。将该混合物用二氯甲烷萃取，然后用稀氢氧化钠溶液洗涤，并且再用水洗涤，之后用硫酸钠干燥并浓缩。将所得残余物用色谱法在硅胶上(己烷-乙酸乙酯4∶1)纯化，得到9.2g橙色液体(收率＝37％)。b)硝甲基4-氯-2-三氟甲氧基苯基酮按照实施例1b的方法得到此化合物。糊状固体NMR(CDCl3)5.7(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.3-7.5(2H，m)；8.0(1H，d，J＝9Hz)实施例68N-[2-(3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基-苯磺酰胺a)2-氯-4-(氰基甲基)苯甲酸乙酯将3.1g(11.2mmol)4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸乙酯滴加到由0.94g(14.3mmol)氰化钾、3.75ml水和8.8ml乙醇所组成的溶液中，并将所得混合物加热回流。回流3小时后，将其倾入约200ml水中，并且用乙酸乙酯萃取。将所得有机相用稀盐酸溶液洗涤并且再用饱和氯化钠水溶液洗涤。浓缩有机相后得到油状物，将其通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-乙酸乙酯1∶0-1∶1的梯度洗脱剂)，得到0.4g棕色固体(收率＝16％)。m.p.60℃NMR(CDCl3)1.4(3H，t，J＝7Hz)；3.8(2H，s)；4.5(2H，q，J＝7Hz)；7.1(1H，m)；7.5(1H，d)；7.9(1H，d)b)4-(2-氨基乙基)-2-氯苯甲酸乙酯将1.9g(8.5mmol)2-氯-4-(氰基甲基)苯甲酸乙酯、0.5g阮内镍在含有数毫升液氨的70ml甲醇中所形成的混合物，在约60kg/cm2的氢气压力下于50℃下氢化5小时，然后在80℃下氢化4.5小时。将反应混合物过滤后，得到1.5g油状物(收率＝77％)NMR(CDCl3)1.3(3H，t，J＝7Hz)；1.7(2H，宽峰s，可与CF3COOD交换)；2.6-3.0(4H，m)；4.3(2H，q，J＝7Hz)；7.0(1H，m)；7.2(1H，m)；7.6(1H，d，J＝6.3Hz)c)2-氯-4-[2-(2-甲基苯磺酰氨基)-乙基]苯甲酸乙酯按照实施例32C的方法制得此化合物。(收率＝43％)(油状物)NMR(CDCl3)1.3(3H，t，J＝7Hz)；2.4(3H，s)；2.7(2H，m)；3.1(2H，m)；4.3(2H，q，J＝7Hz)；4.4(1H，宽峰s，可与CF3COOD交换)；6.9(1H，m)；7.0(1H，m)；7.1-7.4(3H，m)；7.7(1H，m)；7.8(1H，dd，J＝8Hz和1.25Hz)d)2-氯-4-[2-(2-甲基苯磺酰氨基)-乙基苯甲酸将由1g(2.6mmol)预先制备的乙酯、18ml甲醇、18ml水和0.2g(5.2mmol)片状NaOH组成的混合物在40℃下加热4小时。浓缩甲醇并且加入30ml水后，将所得反应混合物用二氯甲烷洗涤。然后将所得水相酸化，得到0.675g白色沉淀(收率＝72％)m.p.122-124℃NMR(DMSO-d6)2.3(3H，s)；2.7(2H，m)；3.0(2H，m)；7.0-7.8(8H，m，其中1H可与CF3COOD交换)；13.1(1H，宽峰s，CF3COOD交换)e)2-氯-4-[2-(2-甲基苯磺酰氨基)-乙基]苯甲酸苯酯完全按照1a的方法制备得到此化合物(收率＝61％)(油状物)。NMR(CDCl3)2.4(3H，s)；2.7(2H，m)；3.2(2H，m)；4.1(1H，m，可与D2O交换)；7.0-8.0(12H，m)；f)N-[2-(3-氯-4-硝甲基羰基苯基)乙基]-2-甲基苯磺酰胺按照实施例1b的方法制备得到此化合物。(油状物)。NMR(CDCl3)2.5(3H，s)；2.7(2H，t，J＝5Hz)；3.2(2H，t，J＝5Hz)；4.4(1H，宽峰s，可与CF3COOD交换)；5.8(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.0-7.5(5H，m)；7.6(1H，m)；7.9(1H，m)实施例69N-[3-溴-4-硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙酰胺a)2-溴-4-[(2-甲基苄基)羰基氨基]苯甲酸按照实施例43的方法，由4-氨基-2-溴苯甲酸起始可制备得到此化合物(收率＝23％)。m.p.＝在205℃分解NMR(DMCO-d6)2.4(3H，s)；3.9(2H，s)；7.2(4H，m)；7.6(1H，dd，J＝9Hz和2Hz)；7.9(1H，d，J＝9Hz)；8.2(1H，d，J＝2Hz)；10.7(1H，s，可与CF3COOD交换)；13.0(1H，宽峰s，可与CF3COOD交换)b)2-溴-4-[(2-甲基苄基)羰基氨基]苯甲酸苯酯按照实施例14a的方法制备得到此化合物(收率＝定量)(油状物)NMR(DMSO-d6)2.0(3H，s)；3.7(2H，s)；6.8-7.3(9H，m)；7.5(1H，dd，J＝8Hz和2Hz)；7.8(1H，d，J＝8Hz)；8.0(1H，d，J＝2Hz)；10.5(1H，s，可与CF3COOD交换)c)2-溴-4-[(2-甲基苄基)羰基氨基]苯甲酸苯酯按照实施例1b的方法可制备得到此化合物。(油状物)。NMR(DMSO-d6)2.4(3H，s)；3.8(2H，s)；6.5(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.2-7.6(4H，m)；7.8(1H，dd，J＝9Hz和2Hz)；8.0(1H，d，J＝9Hz)；8.3(1H，d，J＝2Hz)；10.9(1H，s，可与CF3COOD交换)实施例70N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-N-异丙基苯磺酰胺a)2-氯-4-[(异丙基)(苯磺酰基)-氨基]苯甲酸苯酯将10.1g(25.5mmol)氢化钠(55％，溶于油中)加入到9.9g(25.5mmol)实施例32a制得的化合物于100mlDMF中所形成的溶液内。室温下搅拌1小时后，加入9.4g(76.5mmol)2-溴丙烷并且将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在60℃下搅拌34小时。之后加入5.1ml(51mmol)2-碘代丙烷。将所得反应混合物在60℃下加热4小时，然后倾入冰水-HCl混合物中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，进而干燥并且浓缩，得到一种油状物。通过色谱法在硅胶柱上纯化(二氯甲烷)，得到1.9g灰白色结晶(收率＝17％)。m.p.120℃NMR(DMSO-d6)1.0(6H，d，J＝6.5Hz)；4.4(1H，m)；7.1-7.9(12H，m)；8.0(1H，d，J＝8Hz)b)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-N-异丙基苯磺酰胺按照实施例1b的方法，由实施例65a制得的苯酯起始制备得到此化合物。(油状物)NMR(CDCl3)1.0(6H，d，J＝7Hz)；4.5(1H，q，J＝7Hz)；5.8(2H，s，可与CF3COOD交换)；7.0(1H，dd，J＝9Hz和2Hz)；7.15(1H，m)；7.35-7.7(6H，m)
权利要求
1.式(I)所示的化合物及其与可药用碱形成的加成盐
其中-A表示C6-C10芳基或任选具有芳香性的3-10元杂环，所述杂环中有1-4个环原子被相同或不同的杂原子占据，所述杂原子选自O、S和N；-X表示卤素、氰基、C1-C7烷基、三氟甲基、C2-C7烷氧基或三氟甲氧基；-R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、C1-C7烷基、C3-C12环烷基、三氟甲基、C1-C7烷氧基，或R1和R2共同形成-(CH2)r-型的亚烷基链，其中r选自2、3和4；-p选自0、1、2、3、4和5；-Z表示一个价键、其中羰基官能团与R3相连的二价基团-CO-NH-、其中磺酰基官能团与R3相连的二价基团-SO2-NH-、C2-C7亚链烯基、硫原子、亚磺酰基或磺酰基；-R3表示氢原子；卤素原子；三(C1-C7烷基)甲硅烷基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C1-C7烷基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C6-C10芳基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C6-C10芳氧基；任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代的C3-C12环烷基；任选具有芳香性的3-10元杂环，其中1-4个环原子被相同或不同的选自O、S和N的杂原子占据，所述杂环任选被一个或多个相同或不同的Y基团取代；或者R3表示2，3-二氢化茚基、1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基、1，3-苯并二氧杂环戊基、2-氧代哌啶基或2-[(4-硝基甲基羰基-3-氯苯基)氨基羰基]-1-(苯基)乙基；-Y表示卤素原子、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、三氟甲基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C7)烷基氨基甲酰基、二-(C1-C7)烷基氨基甲酰基、C1-C7烷氧羰基、氨基、C1-C7-烷氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、C3-C12环烷基、磺基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、C2-C8烷基羰基、C2-C8烷硫羰基、C2-C8烷羰基氨基或C6-C10芳基；-E表示二价基团，其选自(i)-CO-NR4-，其中的羰基与-(CR1R2)p-相连并且R4代表基团-(CH2)q-R5，其中q选自0和1；和其中R5表示氢原子、C1-C7烷基、C6-C10芳基或任选具有芳香性的3-10元杂环，所述杂环中1-4个环原子为相同或不同的选自O、N和S的杂原子；或R5和R3共同形成一个价键；(ii)-SO2-NR4-，其中的磺酰基与-(CR1R2)p-相连并且R4如上述定义；(iii)-NR4-，其中R4定义如上；(iv)-CH＝N-，其中的氮原子与A相连；和(v)氧原子；-n表示0或1；条件是，-A(X)-(E)n-(CR1R2)p-Z-R3不表示卤代苯基、甲基苯基、二氯苯基、二甲基苯基、4-乙氧基-2-甲氨基苯基、甲基吲哚基、二甲基吲哚基、被X取代的2-羟基苯基、被X取代的2-甲氧基苯基以及如上定义的可任选被取代的2-氟苯基，以及条件是，当A表示吡啶基，X表示甲基并且n等于1时，E不表示-NR4-。
2.根据权利要求1的化合物，其中A表示苯基并且n和p表示0，Z表示一个价键，以及R3表示氢原子。
3.权利要求1所述的化合物，其中A表示苯基，n等于1并且E代表-CO-NR4-。
4.权利要求1所述的化合物，其中A表示苯基，n和p等于1，E表示-CO-NR4-，R1和R2表示氢原子并且Z表示一个价键。
5.权利要求1所述的化合物，其中A表示苯基，n等于1并且E表示-SO2-NR4-。
6.权利要求1所述的化合物，其中A表示苯基，n等于1，E表示-CO-NR4-，p等于0并且Z表示其中SO2与R3相连的二价基团-SO2-NH-。
7.权利要求1所述的化合物，其中A表示芳香杂环。
8.权利要求1所述的化合物，其中A表示萘基。
9.权利要求1所述的化合物，其中n为1并且E表示氧原子。
10.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自N-〔3-氯-4-(硝甲基羰基苯基)-2-甲基苯基乙酰胺，N-〔3-氯-4-(硝甲基羰基苯基)-2-三氟甲基苯基乙酰胺，N-〔3-氯-4-(硝甲基羰基苯基)-苯基乙酰胺，N-〔3-氯-4-(硝甲基羰基苯基)-2-氯苯基乙酰胺，N-〔3-氯-4-(硝甲基羰基苯基)-4-氯苯甲酰胺，N-〔3-氯-4-(硝甲基羰基苯基)-4-氯苯磺酰胺，N-〔4-氯-3-(硝甲基羰基苯基)-苯磺酰胺，N-〔3-氯-4-(硝甲基羰基苯基)-苯磺酰胺，1-〔3-氯-4-(硝甲基羰基苯基)-3-(苯磺酰基)脲，硝甲基2-三氟甲氧基苯基酮，硝甲基3-甲基-2-噻吩基酮，4-甲基-N-〔2-硝甲基羰基-3-甲基苯并[b]噻吩-5-基]苯磺酰胺，硝甲基2-甲基-1-萘基酮，硝甲基3-氯-2-萘基酮，硝甲基6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘基酮。
11.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括用硝基甲烷和氰基膦酸二(C1-C7)烷基酯的混合物在碱的存在下处理式(II)所示的酸的步骤
其中R1、R2、R3、Z、E、n、p、A和X如权利要求1中所定义。
12.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤(i)在苯酚的存在下，用亚硫酰氯或磷酰氯处理式(II)所示的酸
其中R1、R2、R3、Z、E、n、p、A和X如权利要求1中所定义，得到相应的式(III)所示的苯酯
其中R1、R2、R3、Z、E、n、p、A和X如上定义；然后(ii)将步骤(i)得到的苯酯在碱的存在下用硝基甲烷处理，得到式(I)化合物。
13.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中(i)当n等于1并且E表示-CO-NR4-时，将式R3-Z-(CR1R2)p-CO-Hal的酰卤与式(IV)所示的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如权利要求1中所定义并且hal为卤素原子，
其中A和X如权利要求1中所定义；或(ii)当n等于1并且E表示-SO2-NR4-时，将式R3-Z-(CR1R2)p-SO2-Hal的磺酰卤与如上定义的式(IV)的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如权利要求1中所定义并且hal为卤素原子。
14.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中Z表示-SO2-NH-，p等于0，n等于1并且E表示-CO-NR4-，该方法包括以下步骤(a)将式R3-SO2-N＝C＝O的异氰酸酯与下式所示的胺反应，其中R3如权利要求1中所定义，
其中A和X如权利要求1中所定义；然后(b)将步骤(a)得到的苯酯在碱的存在下用硝基甲烷处理，得到式(I)化合物。
15.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤(a)按照下列(i)-(vi)的步骤之一制备式(III)的苯酯
(i)当n等于1并且E表示-CO-NR4-时，将式R3-Z-(CR1R2)p-CO-Hal的酰卤与式(V)所示的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如权利要求1中所定义并且hal为卤素原子，
其中A和X如权利要求1中所定义；或(ii)当n等于1并且E表示-SO2-NR4-时，将式R3-Z-(CR1R2)p-SO2-Hal的磺酰卤与如上定义的式(V)所示的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如权利要求1中所定义并且hal为卤素原子；或(iii)当n等于1并且E表示-NR4-时，将式R3-Z-(CR1R2)p-Hal的化合物与如上定义的式(V)所示的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如权利要求1中所定义并且hal为卤素原子；或(iv)当n等于1并且E表示-CH＝N-时，将式R3-Z-(CR1R2)p-CHO的醛与如上定义的式(V)胺所示的反应，其中R1，R2，R3，Z和p如权利要求1中所定义并且hal为卤素原子；或(v)当n等于1并且E表示-O-时，将式R3-Z-(CR1R2)p-hal的化合物与式(VI)所示的醇反应，其中R1，R2，R3，Z和p如权利要求1中所定义并且hal为卤素原子
其中A和X如权利要求1中所定义；(vi)当n等于1并且E表示-CO-NR4-时，将式R3-Z-(CR1R2)p-COOH的酸与上文所定义的式(V)所示的胺反应，其中R1，R2，R3，Z和p如上文所定义；然后(b)在碱的存在下，用硝基甲烷处理步骤(a)所制得的苯酯，得到式(I)化合物。
16.含有有效量的至少一种权利要求1-10任一项所述的式(I)化合物以及至少一种可药用载体的药物组合物。
17.权利要求16所述的药物组合物，其形式为即时释放片剂、控释片剂、明胶胶囊、注射液、霜剂或洗眼剂。
18.权利要求1-10任一项所述化合物在制备用于抑制醛糖还原酶的药物中的用途。
19.权利要求18所述的用途，该用途是用于制备治疗糖尿病并发症，例如白内障、视网膜病、神经病、肾病和血管疾病的药物。
全文摘要
本发明涉及的式(Ⅰ)化合物是醛糖还原酶抑制剂,其中:A表示C
文档编号C07D333/22GK1257474SQ98805323
公开日2000年6月21日 申请日期1998年4月21日 优先权日1997年5月23日
发明者C·拉迪, J·巴班通, H·杜马斯, F·科隆杰斯, P·德宾 申请人:默克专利股份有限公司