本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种制备手性邻二胺的中间体的方法。
背景技术
近年来，手性胺配体的研究取得了很大的发展,在不对称催化合成领域中，手性1,2-二(2-甲氧基苯基)-1,2-二乙胺及其衍生物在手性合成中的表现出独特的活性，用于不对称烷基化、不对称aldol反应、α、β-不饱和酮的不对称加成、不对称michael加成、不对称mannich反应，不对称henry反应及不对称da反应等。
1993年，pikul,s.、corey,e.j通过使用安息香缩合、swern氧化、birch还原等反应步骤，从价格低廉的原料开始，合成了手性邻二胺配体，极大的降低了生产成本及生产难度。所以自1993年后，该方法一直沿用。但是其中的birch还原关键中间体，需要-78℃及液氨等极限条件，使还原步骤依然存在高耗能及操作复杂诸多问题，这为工业化生产带来了相当的难度。
cn105218380公开了一项关于合成(±)-1,2-二苯基乙二胺的方法，采用1，2-二苯基乙二酮二肟为原料，以水合肼、甲酸、甲酸钠、甲酸铵、甲酸铵-三乙胺体系中的一种为氢源，采用雷尼镍为催化剂，活性炭辅助催化，在极性溶剂中催化还原得到(±)-1，2-二苯基乙二胺。但该方法所用到的原料的价格仍较高。
技术实现要素：
本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种制备手性邻二胺的中间体的方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种制备手性邻二胺的中间体的方法，其合成路线为：
包括将化合物ⅳ加入到溶剂中，在冰水浴中搅拌，向反应体系中加入引发剂，再向反应体系中分批次加入还原剂；随后升温到20-80℃，搅拌10-24h；反应结束后，萃取反应体系，干燥有机相，过滤，旋干，得到化合物v。
进一步的，所述还原剂为单质镁或是镁合金，所述还原剂与所述化合物ⅳ的摩尔比为1:4-40；
所述溶剂为一种c1-c10醇，多种c1-c10醇的混合液，一种c1-c10醇与四氢呋喃的混合液，多种c1-c10醇与四氢呋喃的混合液，所述化合物ⅳ与所述溶剂的质量比为1:5-50；
所述引发剂为碘、溴、n-碘代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺中的一种，所述化合物ⅳ与所述引发剂的摩尔比为1:0.05-1。
进一步的，所述溶剂为无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水甲醇与四氢呋喃的混合液，无水乙醇与四氢呋喃的混合液，无水异丙醇与四氢呋喃的混合液中的一种。
进一步的，在所述化合物ⅳ和所述化合物ⅴ中，
x、y可独立的选自选自c1-c10烷基或烷氧基，x、y还可以键合成环状结构；
r为烷基或烷氧基，且两苯环上r的取代位置相同。
进一步的，化合物v选自以下结构；
进一步的，制备所述化合物ⅴa的合成路线为：
包括以下步骤：
(a)将化合物ⅰa溶于甲醇中，制得a溶液；将koh溶解在甲醇中，冷却，制得b溶液；在机械搅拌条件下，分批次地将b溶液加入a溶液中；反应结束后，加水，过滤，二氯甲烷萃取滤液，旋干，得到化合物ⅱa；
(b)将上述步骤(a)制备的化合物ⅱa干燥后，溶于二甲基亚砜中，在搅拌条件下加入氢溴酸溶液，90℃下搅拌三小时，稀释反应体系，搅拌3-5min后，静置10-24h，过滤，洗涤沉淀，得到化合物ⅲa；
(c)将上述步骤(b)制备的化合物ⅲa溶于冰醋酸中，在搅拌条件下加入乙酸铵环己酮，在110℃下回流3-5h后，稀释反应体系，搅拌3-5min后，静置10-24h，过滤，洗涤沉淀，干燥，得到产物ⅳa；
(d)将上述步骤(c)制得的化合物ⅳ加入到甲醇溶液中，并在冰水浴中搅拌，向反应体系中加入i2，再分批次地向反应体系中加入单质镁，并在0℃下快速搅拌反应体系；待单质镁加入完成后，让反应体系自然升至室温，搅拌10-24h，旋干反应体系，在搅拌情况下，加入二氯甲烷和纯化水，将ph值调至7-10，萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得到化合物ⅴa。
进一步的，制备所述化合物ⅴb的合成路线为：
包括以下步骤：
(a)将化合物ⅰb溶于甲醇中，制得溶液a；将koh溶解在甲醇中，冷却，制得溶液b；在机械搅拌条件下，分批次地将溶液b加入到溶液a中，搅拌，反应结束后，加水，过滤，二氯甲烷萃取滤液，得到化合物ⅱb；
(b)将上述步骤(a)制备的化合物ⅱb干燥后，溶于二甲基亚砜中，在搅拌条件下加入氢溴酸溶液，90℃下搅拌3-5h，反应完成后，稀释反应体系，搅拌3-5min后，静置10-24h，过滤，洗涤沉淀，得到化合物ⅲb；
(c)将上述步骤(b)得到的化合物ⅲb溶于冰醋酸中，在搅拌条件下加入乙酸铵和环己酮，在110℃条件下回流3-5h小时后，稀释反应体系，搅拌3-5min后，静置10-24h，过滤，洗涤沉淀，干燥，得到化合物ⅳb；
(d)将上述步骤(c)制备的化合物ⅳb加入到甲醇中，在冰水浴中搅拌，向反应体系中加入i2，再分批次地向反应体系中加入单质镁，并在0℃下快速搅拌反应体系；待单质镁加入完成后，让反应体系自然升至室温，搅拌10-24h，旋干反应体系，在搅拌情况下，加入二氯甲烷和纯化水，将ph值调至7-10，萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得到化合物ⅴb。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明的制备方法的反应条件温和，代替了现有方法中所使用的液氨以及金属锂等苛刻条件，并且本发明的制备方法所用到的原料价格低廉，可普遍的运用到工业生产中。
具体实施方式
实施例1：按如下合成路线制备化合物va的方法为，
(a)将100g，0.73mol的邻甲氧基苯甲醛(化合物ⅰa)溶于200ml甲醇中，制得溶液a，在将koh(247g，4.40mol)溶解在900ml甲醇中，冷却，制得溶液b；在机械搅拌条件下将300ml溶液b加入溶液a中，待反应平静后，在将剩余的600ml溶液b分两批加入反应液中，搅拌。tlc(薄层层析)监测反应，待反应完全后，加水，过滤出沉淀，滤液再用二氯甲烷萃取出溶解在溶液中的产物。合并后旋干，得到化合物ⅱa粗品；
(b)将上述步骤得到的产品粗品ⅱa干燥后，溶于350ml二甲基亚砜中，在搅拌条件下加入150ml48％的氢溴酸溶液，在90℃下搅拌三小时，tlc监测反应至反应完成，趁热将反应液倒入6倍体积的纯化水中，搅拌3-5min后，静置过夜，过滤出沉淀，沉淀用300ml*3的去离子水洗涤，得到化合物ⅲa粗品；
(c)上一步反应得到的化合物ⅲa溶于350ml冰醋酸中，搅拌条件下加入大过量的乙酸铵200g，和100ml环己酮，110℃条件下回流三小时后，基本反应完全，趁热将反应体系倒入6倍体积的水中，搅拌3-5min，静置过夜，过滤出产物沉淀，用300ml*3水洗涤，干燥，加入100ml乙酸乙酯进行重结晶，得到白色针状固体，为化合物ⅳ，得到化合物ⅳa56.13g，三步收率为46％；
(d)取化合物ⅳa1g，加入到20ml甲醇中，并冰水浴中搅拌，取0.05g的i2加入反应体系，秤取镁屑15g，在0℃下快速搅拌的情况下，将15g镁屑分批次地加入到反应体系中，待镁屑加入完成后，使反应体系自然升至25℃，并搅拌过夜，tlc监测反应。tlc监测反应完成后，将反应液旋干，加入10ml二氯甲烷和10ml纯化水，在搅拌情况下将反应液的ph值调至8，萃取出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得到化合物ⅴa的粗品，化合物ⅴa的收率为52.3％。
在发明的其他实施例中，在步骤(d)中，还可以用无水乙醇、无水丙醇、无水丙醇与四氢呋喃的混合液来代替甲醇，同样的镁屑还可以用镁条、镁粉来代替。
通过制得的化合物va，按照下列反应式制备化合ⅵa，
取5ml四氢呋喃，将1g化合物va溶解在四氢呋喃中，冰水浴下缓慢滴加(3ml，2mol)hcl水溶液，滴加完成后升至室温，搅拌1h后加入5ml纯化水，用少量二氯甲烷将水相萃取3次，分出水相，向水相中加入2molnaoh至，调节ph值为10，用10ml二氯甲烷分三次对水相进行萃取，分出有机相，合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到产品，使用酒石酸进行拆分后得到目标产物ⅵa。
实施例2：按如下合成路线制备化合物vb的方法为；
(a)将100g，0.73mol的邻甲氧基苯甲醛(化合物ⅰb)溶于在300ml甲醇中，制得溶液a，将koh(247g，4.40mol)溶解在1200ml甲醇中，冷却，制得溶液b，在机械搅拌条件下将400ml溶液b加入溶液a中，待反应平静后，将剩余的800ml溶液b按一次400ml，分为两批加入反应体系中，并搅拌。tlc监测反应，待反应完全后，加水，过滤出沉淀，滤液再用二氯甲烷萃取出溶解在溶液中的产物。合并后旋干，得到化合物ⅱb粗品。；
(b)将产品粗品ⅱb干燥后溶于400mldmso中，搅拌条件下加入180ml48％的氢溴酸溶液，90℃下搅拌三小时，tlc监测反应至反应完成，趁热将反应液倒入6倍体积的纯化水中，搅拌3-5min后，静置过夜，过滤出沉淀，沉淀用300ml*3的水洗涤，得到化合物ⅲb粗品；
(c)上一步反应得到的粗品溶于400ml冰醋酸中，搅拌条件下加入大过量的乙酸铵250g和120ml环己酮，在110℃条件下回流三小时后，反应完全，趁热将反应体系倒入6倍体积的水中，搅拌3-5min，静置过夜，过滤出产物沉淀，用300ml*3水洗涤，干燥，加入乙酸乙酯150ml进行重结晶，得到白色针状固体，为化合物ⅳb，得到产物ⅳb56.13g，三步收率48％；
(d)取化合物ⅳb3g，加入到80ml甲醇中，并冰水浴中搅拌，取0.2g的i2加入反应体系，秤取镁屑45g，在0℃下快速搅拌的情况下，将45g镁屑分批次地加入到反应体系中，待镁屑加入完成后，使反应体系自然升至室温，并搅拌过夜，tlc监测反应。tlc监测反应完成后，将反应液旋干，加入30ml二氯甲烷和30ml纯化水，在搅拌情况下将反应液的ph值调至7，萃取出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得到化合物ⅴb的粗品，化合物ⅴb的收率为50.1％。
利用上述制备的化合物ⅴb制备手性邻二胺化合物ⅵb，其反应式如下：
取8ml四氢呋喃，将1.5g化合物vb溶解在四氢呋喃中，冰水浴下缓慢滴加(3.5ml，2mol)hcl水溶液，滴加完成后升至室温，搅拌1.5h后加入6ml纯化水，用少量二氯甲烷将水相萃取3次，分出水相，向水相中加入2molnaoh至，调节ph值为10，用12ml二氯甲烷分三次对水相进行萃取，分出有机相，合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到产品，使用酒石酸进行拆分后得到目标产物ⅵb。
实施例3：按照以下合成路线，制备中间体，
将化合物ⅳ加入到溶剂中，在冰水浴中搅拌，并在搅拌的条件下，向反应体系中加入n-碘代丁二酰亚胺，再向反应体系中分两次加入镁屑，第一次加入的量为总量的1/3，反应平静后，在将剩余的镁屑加入到反应体系中，并将反应容器从冰水浴中取出，让反应体系自然升温到20℃，搅拌过夜，并采用tlc检测反应的进程；待反应结束后，将反应体系旋干，并用二氯甲烷和去离子水调节反应体系的ph值至8，再用二氯甲烷萃取反应体系，得到有机相，干燥有机相，过滤，旋干，得到化合物v。
在本实施例中，化合物ⅳ中，x、y可独立的选自直链烷烃，例如甲基、乙基、丙基、戊基等，x、y基团还可以是具有支链的烷基，x、y基团可以相同，也可以不相同；化合物ⅳ中，r为烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基等，在本实施例中，且两苯环上r同时取代在苯环上的2位，且r为甲氧基；在本发明的其他实施例中，x、y还可以键合成环状结构，例如环己基，环戊基等环状结构。
同理，化合物ⅳ经过还原后制得化合为ⅴ，化合物ⅳ上的x、y、r取代基不变，发生反应的为碳氮双键。
在本发明的其他实施例中，r还可以为烷基，例如直链甲基、丙基、丁基，r也可以为乙氧基、丙氧基等烷氧基；r的可取代苯环上的3位或4位，但在同一化合物中，两个苯环上的r取代的位置相同，即同时为3位或同时为4位。
在本实施例中，所用到的溶剂可以为无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水甲醇与四氢呋喃的混合液，无水乙醇与四氢呋喃的混合液，无水异丙醇与四氢呋喃的混合液中的一种。
所述还原剂为单质镁，单质镁可为镁粉、镁屑或镁条，所述还原剂与所述化合物ⅳ的摩尔比为1:20；
所述溶剂为无水异丙醇与四氢呋喃的混合液，所述化合物ⅳ与所述溶剂的质量比为1:10；
所述引发剂为n-碘代丁二酰亚胺，所述化合物ⅳ与所述引发剂的摩尔比为1:0.08。
在该实施例中，化合物ⅳ可通过现有技术的制备方法获得。在本发明的其他实施例中，还原剂还可为镁合金，例如镁铝合金、镁锌合金、镁镍合金等。镁合金与所述化合物ⅳ的摩尔比可以为1:4，1:10，1:40等，其中，最优的比例为1:20，1:25，1:30。所用到的引发剂还可以为单质碘，单质溴以及n-溴代丁二酰亚胺，化合物ⅳ与所述引发剂的摩尔比在1:0.05-1的范围内，优选的，化合物ⅳ与所述引发剂的摩尔比在1:0.05-0.1之间。
本发明的方法制备中间体的反应条件温和，反应的原料廉价；本发明的制备的中间体以及制备中间体的方法可广泛的应用到工业生产中。