本发明是申请号201510197624.1，申请日：2015年4月24日，发明名称：“一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法”的分案申请。
本发明属于有机合成技术领域，具体地说是涉及一种使用双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的生产方法。
背景技术：
盐酸二甲双胍和其它胍类物质一样，具有很强的生理活性，可降低ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，糖化血红蛋白（hbalc）可下降1%～2%，对2型糖尿病有独特的治疗作用，它能明显改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平，副作用小，安全性高，是目前临床上最常用的降糖药。该药具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平，患者用药期间体重通常减轻，血浆胆固醇、甘油三酯和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代谢得到改善。经临床试验证实，能有效降低血糖和预防冠心病。可增加胰岛素与靶器官受体的结合并同时加强受体后的作用，增加胰岛素的敏感性。
现有的盐酸二甲双胍制备主要是：二甲胺与盐酸反应生成二甲胺盐酸盐，然后二甲胺盐酸盐与双氰胺加成生成盐酸二甲双胍。二甲胺盐酸盐与双氰胺合成条件与精制操作不同，得到的产品纯度、熔距、溶解澄清度、原料转化率、产品效益等大不相同。
现有的二甲胺与盐酸反应生成二甲胺盐酸盐生产工艺大多为：向40%二甲胺水溶液中滴加盐酸，经过浓缩、结晶、烘干；有的需要向二甲胺盐酸盐浓缩液加入如edta等以除去杂质；部分厂家将二甲胺盐酸盐浓缩至几乎无水分时即加入溶剂与双氰胺进行加成反应，造成最终盐酸二甲双胍纯度低（含量95%左右）。
行业上二甲胺盐酸盐与双氰胺加成制备盐酸二甲双胍的方法主要有两种：一是湿法，即在有机溶剂存在下，二甲胺盐酸盐与双氰胺进行反应；一是干法，即二甲胺盐酸盐与双氰胺在熔融状态下反应，二者的优缺点分析如下：
（一）湿法工艺
优点：（1）选用的有机溶剂因为能很好地溶解有机化合物，它作为反应的介质时，能够促使反应在均相中发生；（2）能保证物料混合均匀和热量交换稳定，加快反应速率，并在一定程度上提高反应速率；（3）反应较为完全，过程便于控制；
缺点：（1）目前工艺上使用的有机溶剂有环己醇、叔戊醇、苯类等，其毒性和难以回收又使之成为对环境有害的因素；（2）反应温度偏高，一般为130～160℃，耗能较大；（3）反应时间长，易发生多个副反应；（4）得到的盐酸二甲双胍粗品中杂质数量、杂质含量较多，精制需要耗用大量的乙醇或甲醇等低沸点溶剂造成产品成本较高。
（二）干法工艺
优点：（1）熔融合成法是一种新型的合成法，它是在无溶剂存在的合成环境下，将固态物质加热熔融进行化学反应的方法。此法与溶剂法相比，既不需要使用有毒有害的溶剂，又不用考虑溶剂回收、废物处理等问题，能从源头上消除污染物物排放；（2）工艺过程简单、所需设备少、产率较高、成本低。
缺点：（1）搅拌阻力大，由于没有溶剂，反应物在熔融状态下成粘稠状，流动性不好，搅拌的阻力较大；（2）反应温度难以控制，在熔融反应中，由于没有溶剂的加入，反应物加热至溶化后，热量散失较慢，难以控制反应温度。万一温度控制不住，超过所需温度将发生聚合、氧化等多个副反应，对产品质量和收率影响很大；（3）产品精制困难，由于反应前期、末期均为非均相反应，仅在反应中期为均相反应，物料混合均匀程度、反应均一性都受到不同程度影响，未反应原料较多，需要二次结晶才能得到合格产品。
现有技术生产盐酸二甲双胍存在以下缺陷：
（1）溶剂有毒性，产生污染气体，造成环境污染；
（2）反应温度高，造成能耗高和安全性差；
（3）反应时间长，单台设备产能差；
（4）易发生副反应；
（5）产品纯度低；
（6）反应收率低。
技术实现要素：
本发明针对以上不足，提供一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的工业化生产方法，实现以下发明目的：
（1）产品纯度达到99.90%；
（2）产品收率达到95%；
（3）降低了反应温度，反应温度由现有工艺的130～160℃降为118～125℃，反应温度比溶剂沸点低20℃左右，提高了生产安全性；
（4）缩短生产周期，反应时间比现有工艺缩短2小时；
（5）对环境无污染；
（6）提高单台设备生产能力，单台投料量提高了20%；
（7）节约能源，降低生产成本，每吨成品降低成本300元以上。
针对目前盐酸二甲双胍生产中存在的不足，本发明采用如下技术方案：
一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法，包括：二甲胺盐酸盐制备和盐酸二甲双胍制备；
所述二甲胺盐酸盐制备步骤，包括：部分盐酸和二甲胺气体的加入、物料进入放空管、第二次加入二甲胺和盐酸、反应；
所述盐酸二甲双胍制备步骤，包括：加入原料和溶剂、加热升温、降温、第二次降温、离心、洗涤、结晶、干燥。
以下是对上述技术方案的进一步优化：
所述二甲胺盐酸盐制备步骤，原料二甲胺：31%工业盐酸的重量比为1：2.75～2.98。
所述部分盐酸和二甲胺气体的加入步骤，将总量60%的盐酸先放入成盐反应釜进行反应。
所述物料进入放空管步骤，开启循环泵，并打开通向放空管高端的阀门使物料从管壁圆周上均匀分布的三个喷淋口喷入放空管。
所述反应步骤，取样检测，若ph值为2.2～3.6，则继续反应15～30分钟。
所述盐酸二甲双胍制备中加入原料和溶剂步骤，投料比例二甲胺盐酸盐：双氰胺:二甲基甲酰胺：乙二醇单正丙醚=1:1.06～1.11:0.8～1.65:0.2～1.2。
所述盐酸二甲双胍制备中第二次降温步骤：3.5～5小时内将结晶釜温度降至30～50℃，保持1～1.5小时；调节搅拌转速30～50转/分,然后2～4小时内将结晶釜温度降至0～10℃，保持1～2.5小时。
所述盐酸二甲双胍制备中结晶步骤，调节搅拌转速60～100转/分,开始向结晶釜夹套通入循环水，2～3小时内将成品结晶釜温度降至30～50℃，保持1～1.5小时；再次调节搅拌转速为30～50转/分,2～4小时内将成品结晶釜温度降至0～15℃，保持1～1.5小时。
所述盐酸二甲双胍制备中干燥步骤，在温度为60～90℃真空度为0.06～0.08mpa条件下干燥2～2.5小时，制得成品。
采用所述方法制得的盐酸二甲双胍，产品收率大于95%，纯度大于99.90%。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1、产品纯度高，达到99.90%。由于二甲双胍独特的化学结构和物理化学性质，加上降温结晶时所使用的溶剂的极性、溶解性等的不同，其过饱和点区间控制难度较大。不同溶剂的过饱和点不同，析晶过程千差万别，使用单一溶剂过饱和点不好选，过饱和度不够，很难析晶，更别提养晶了。在复合溶剂存在下结晶，调整好过饱和区间，通过控制工艺条件，析晶过程便于控制。结晶工序时间缩短，得到的结晶体其晶形、粒度分布、硬度等均优于使用单一溶剂。有效控制搅拌速度、降温速度、温度停留时间等结晶条件以及后续精制工艺，确保成品纯度以及晶体颗粒分布。
2、产品收率高，收率达到95%，反应更完全。本发明使用二甲基甲酰胺和乙二醇单正丙醚双组份为溶剂进行双氰胺与二甲胺盐酸盐加成反应，替代目前使用单一组分如异戊醇、苯类、二甲基乙酰胺单一溶剂进行反应；使用单一溶剂，原料低温时溶解度小，温度较高时溶解度大，由于产品盐酸二甲双胍在溶剂中的溶解较小，合成时一旦操作不当或工艺指标控制不好，未反应的原料双氰胺、二甲胺盐酸盐以及产品会迅速从溶剂中析出，反应不完全。后续精制难度大，产品纯度低，甚至需要二次精制产品才能达到医用标准，导致产品收率低，效益差。采用本发明制备方法，成品收率由现有工艺的90%提高到95%以上。
3、提高单台设备生产能力，单台投料量提高了20%。解决了单一组分对其中一种反应原料溶解度差的问题，使用二甲基甲酰胺和乙二醇单正丙醚双组份为溶剂，两种溶剂协同作用使双氰胺与二甲胺盐酸盐投料量增加了20%。现有工艺中使用单一组分作为溶剂，或溶解双氰胺能力较强，或二甲胺盐酸盐在溶剂中溶解度大，对最终产品盐酸二甲双胍的溶解情况也大不相同。
4、反应温度降低20℃左右，提高了安全性。反应温度由现有工艺的130～160℃降为118～125℃。反应温度比溶剂沸点低20℃左右，反应中不会出现冲料，生产安全性提高。
5、缩短生产周期。反应时间比现有工艺缩短2小时。使用二甲胺气体替代使用40%二甲胺溶液与31%盐酸进行成盐反应，相应增加了反应体系中反应物料的浓度，每吨二甲胺盐酸盐浓缩蒸发水量减少了接近1000kg，缩短了生产周期。
6、节约能源，每吨二甲胺盐酸盐生产成本降低300元以上。用泵进行物料循环时，在泵出口管道设置了冷却器对反应液降温，加上成盐合成釜夹套冷却水的降温作用，可以保证反应温度符合工艺要求，不需要冷冻盐水对反应体系降温，节约了能源；二甲胺盐酸盐溶液采用真空浓缩，降低了蒸发温度，减少了二甲胺盐酸盐的分解及其它副反应的发生，二甲胺盐酸盐纯度和收率均提高，综合成本比现有工艺降低3%左右；节约了能源，使用二甲胺气体替代使用40%二甲胺溶液与31%盐酸进行成盐反应，相应增加了反应体系中反应物料的浓度，每吨二甲胺盐酸盐浓缩蒸发水量减少了接近1000kg，成本下降300元以上。
7、对环境无污染。二甲胺气体从反应釜底部加入，釜内先加入总量约60%的盐酸，反应到一定程度后从高位槽加入其余的盐酸，反应过程中用泵一直打循环，放空管上部设计有在管壁圆周上均匀分布的三个喷淋口与上升的未反应的二甲胺逆流接触；从放空排出的尾气进入盐酸吸收罐吸收其中的二甲胺成气，无二甲胺气体排入大气，对环境无污染。
8、更准确控制成盐反应终点。将成盐反应终点ph值控制为2.2～3.6，取样检测ph值合格后15分钟再次取样ph值符合要求，则停止二甲胺通入，泵继续循环2小时即可终止反应进行后续浓缩。
具体实施方式：
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法，包括以下步骤：
（一）二甲胺盐酸盐制备
1、部分盐酸和二甲胺气体的加入
将920kg浓度为31%盐酸计量打入高位槽，然后将高位槽中的560kg的盐酸先计量放入成盐反应釜，开启搅拌，向反应釜夹套通入冷冻盐水，待釜温降至10℃，向冷却器壳程通入冷冻盐水，开始向成盐反应釜通入二甲胺气体，调节二甲胺气体加料速度，二甲胺气体加入量为200kg左右，保持釜温至20℃。
2、物料进入放空管
开启循环泵，并打开通向放空管高端的阀门使物料从管壁圆周上均匀分布的三个喷淋口喷入放空管；观察尾气进入盐酸吸收罐的鼓泡情况。
3、第二次加入二甲胺和盐酸
从二甲胺钢瓶加入二甲胺气体，从泵循环口取样处取样检测ph值为4～5后，开始从高位槽滴加剩余的360kg的盐酸，期间二甲胺加料阀门不关闭，剩余的盐酸滴加时间为1～1.5小时。
4、反应
盐酸滴加完毕，从泵循环口取样处取样检测，若ph值为2.2～3.6则继续反应15～30分钟即停止二甲胺加入。此时加入二甲胺气体总量应为330kg左右。
5、结晶
用真空将成盐反应釜内的液体抽入浓缩釜，开动搅拌，向浓缩釜夹套通入蒸汽。
开启水力喷射泵，控制浓缩釜真空度为0.048mpa。
当观察到浓缩釜内有结晶析出时，关小浓缩釜夹套入蒸汽阀门，将搅拌转速调节为400rpm。
当观察到浓缩釜底部有环状结晶带生成时，将浓缩釜真空度提高到0.066mpa。
当观察到浓缩釜底部环状结晶物突然增加时，关闭浓缩釜夹套入蒸汽阀门，将浓缩釜真空度提高到0.08mpa。
6、离心
向浓缩釜夹套通入冷却水降温，当釜温降至28℃时，关闭真空，继续搅拌20分钟。将浓缩釜内物料放入离心机，甩干。
7、烘干
固体料放入双锥式干燥器烘干，控制真空度0.064mpa，通入双锥式干燥器夹套蒸汽压力0.25mpa，烘干时间2.5小时。
得二甲胺盐酸盐583.2kg，收率97.7%。
（二）盐酸二甲双胍制备
1、加入原料和溶剂
开启真空泵，将600kg二甲基甲酰胺以及110kg乙二醇单正丙醚溶剂抽入加成釜，搅拌条件下依次加入原料：350kg二甲胺盐酸盐和380kg双氰胺。
2、加热升温
向加成釜夹套通入蒸汽，加热，调节搅拌转速80转/分，40分钟将釜温升至110℃，保持20分钟，继续升温，在20分钟将温度升至119℃，保温反应2小时。
3、降温
用压缩空气将加成釜内物料压入结晶釜，启动热水循环泵，利用汽水混合器将水加热至40℃开始对结晶釜降温，调节搅拌转速60转/分,4小时内将结晶釜温度降至60℃，保持1小时。
4、第二次降温
放去结晶釜夹套热水，开始向结晶釜夹套通入循环水，3小时内将结晶釜温度降至30℃，保持1.5小时。调节搅拌转速40转/分,放去结晶釜夹套循环水，开始向结晶釜夹套通入冷冻盐水，2.5小时内将结晶釜温度降至8℃，保持2小时。
5、离心
打开结晶釜放料阀，将物料从结晶釜放入离心机甩干。准备将固体料放入洗涤釜。
6、洗涤
用真空将浓度为80%（质量百分比浓度）的乙醇2200kg抽入洗涤釜，开启搅拌，加入离心固体物料，加热升温至60℃，保持60分钟。
7、结晶
用压缩空气将洗涤釜内物料经过精密过滤器后压入成品结晶釜。调节搅拌转速60转/分,开始向结晶釜夹套通入循环水，3小时内将成品结晶釜温度降至35℃，保持1小时。再次调节搅拌转速为40转/分,放去成品结晶釜夹套循环水，开始向成品结晶釜夹套通入冷冻盐水，2小时内将成品结晶釜温度降至5℃，保持1小时。
8、干燥
将物料放入离心机内，甩干，离心机内固体放入真空干燥器，在温度为80℃真空度为0.08mpa条件下干燥2小时，得成品678.1kg，收率95.4%（不计算母液中的产品）。
滤液继续循环使用，循环使用4次后补加部分溶剂。
经检测：制得的产品的技术性能指标如下表：
表1产品的技术性能指标
实施例2
经试验，采用实施例1的步骤，采用以下工艺参数：
（一）二甲胺盐酸盐制备
1、部分盐酸和二甲胺气体的加入
将31%盐酸计量打入高位槽，将总量约60%的盐酸先放入成盐反应釜，开启搅拌，向反应釜夹套通入冷冻盐水，待釜温降至10～20℃，向冷却器壳程通入冷冻盐水，开始向成盐反应釜通入二甲胺气体，二甲胺气体加入量为总量的三分之二左右，调节二甲胺气体加料速度保持釜温至15～25℃。
二甲胺：31%工业盐酸（重量比）=1：2.75～2.98。
2、物料进入放空管
开启循环泵，并打开通向放空管高端的阀门使物料从管壁圆周上均匀分布的三个喷淋口喷入放空管；观察尾气进入盐酸吸收罐的鼓泡情况。
3、第二次加入二甲胺和盐酸
加入计量量的二甲胺气体，从泵循环口取样处取样检测ph值为4～5后，从高位槽滴加剩余的约总量40%的盐酸（期间二甲胺继续通入成盐反应釜），剩余的盐酸滴加时间为1～1.5小时。
4、反应
盐酸滴加完毕、加入全部计量的二甲胺气体后，从泵循环口取样处取样检测，若ph值为2.2～3.6，则继续反应15～30分钟（若ph值低于2则适当补加2～3kg二甲胺气体）。
5、结晶
用真空将成盐反应釜内的液体抽入浓缩釜，开动搅拌，向浓缩釜夹套通入蒸汽。
开启水力喷射泵，控制浓缩釜真空度为0.04～0.056mpa。
当观察到浓缩釜内有结晶析出时，关小浓缩釜夹套入蒸汽阀门，将搅拌转速调节为40～60rpm。
当观察到浓缩釜底部有环状结晶带生成时，将浓缩釜真空度提高到0.06～0.07mpa。
当观察到浓缩釜底部环状结晶物突然增加时，关闭浓缩釜夹套入蒸汽阀门，将浓缩釜真空度提高到0.076mpa以上。
6、离心
向浓缩釜夹套通入冷却水降温，当釜温降至30℃以下时，关闭真空，继续搅拌20～30分钟。
将物料放入离心机，甩干，母液循环使用（或用来配置浓度为31%的盐酸，或集中到一定量后集中处理、利用）；
固体料放入双锥式干燥器烘干，控制真空度0.06～0.07mpa，通入双锥式干燥器夹套蒸汽压力低于0.3mpa，烘干时间2～2.5小时。
得二甲胺盐酸盐，收率为97.7-97.9%。
（二）盐酸二甲双胍制备
1、加入原料和溶剂
开启真空泵，将二甲基甲酰胺以及乙二醇单正丙醚计量后抽入加成釜，搅拌条件下依次加入计量的二甲胺盐酸盐与双氰胺。
投料比例（重量比）二甲胺盐酸盐：双氰胺:二甲基甲酰胺：乙二醇单正丙醚=1:1.06～1.11:0.8～1.65:0.2～1.2。
2、加热升温
向加成釜夹套通入蒸汽，加热，调节搅拌转速80～130转/分。30～50分钟将釜温升至110～115℃，保持10～30分钟，继续升温15～30分钟将温度升至118～125℃，保温反应1.5～2.5小时。
3、降温
用压缩空气将加成釜内物料压入结晶釜，启动热水循环泵，利用汽水混合器将水加热至40-65℃开始对结晶釜降温，调节搅拌转速60～100转/分,3～6小时内将结晶釜温度降至60～75℃，保持1～1.5小时。
4、第二次降温
放去结晶釜夹套热水，开始向结晶釜夹套通入循环水，3.5～5小时内将结晶釜温度降至30～50℃，保持1～1.5小时。调节搅拌转速30～50转/分,放去结晶釜夹套循环水，开始向结晶釜夹套通入冷冻盐水，2～4小时内内将结晶釜温度降至0～10℃，保持1～2.5小时。
5、离心
打开结晶釜放料阀，将物料从结晶釜放入离心机甩干，固体料放入洗涤釜，离心母液用于下一次加成反应。
6、洗涤
用真空将浓度为75-90%（质量比）的乙醇抽入洗涤釜，75-90%（质量比）乙醇的用量为二甲胺盐酸盐投料量的6～10倍。开启搅拌，加入离心所得全部固体物料，加热升温至60～70℃，保持40～80分钟。
7、结晶
用压缩空气将洗涤釜内物料经过精密过滤器后压入成品结晶釜。调节搅拌转速60～100转/分,开始向结晶釜夹套通入循环水，2～3小时内将成品结晶釜温度降至30～50℃，保持1～1.5小时。
再次调节搅拌转速为30～50转/分,放去成品结晶釜夹套循环水，开始向成品结晶釜夹套通入冷冻盐水，2～4小时内小时内将成品结晶釜温度降至0～15℃，保持1～1.5小时。
8、干燥
将物料放入离心机内，甩干，滤液继续循环使用，循环到一定程度进行后处理；离心机内固体放入真空干燥器，在温度为60～90℃真空度为0.06～0.08mpa条件下干燥2～2.5小时，得成品。
滤液继续循环使用，循环使用4次后补加部分溶剂。
产品收率均大于95%，纯度大于99.90%，各项技术指标优良。
经试验，实施例1是优选的实施例，收率、纯度和各项技术性能指标均最好。
采用本发明技术方案，具有以下优点：
1、二甲胺盐酸盐制备，以二甲胺气体和31%盐酸为原料进行反应，设置冷却器与反应釜夹套一起降温、采用泵打循环、喷淋吸收二甲胺尾气和盐酸吸收二甲胺尾气的方式，最大限度保证了原料的利用率，减少了原料的损耗，提高了产品收率。
含有二甲胺盐酸盐的溶液采用真空蒸发浓缩，二甲胺盐酸盐不发生其它副反应，加上控制降温速度和搅拌速度，结晶颗粒均匀度好，结晶后母液予以综合。
2、盐酸二甲双胍制备，使用二甲基甲酰胺和乙二醇单正丙醚双组份为溶剂，利用两种不同性质溶剂的协同作用，增加了单批次的投料量，降低了反应温度，缩短了反应时间，双氰胺与二甲胺盐酸盐加成反应均匀，操作安全性提高。
3、双氰胺与二甲胺盐酸盐在使用双组份溶剂条件下进行加成反应，溶剂粘度几乎不受温度影响且粘度较低，成品从溶剂中析出容易，精制中溶剂很容易从成品中洗去，从而保证了成品能够达到药用质量标准。
4、加成反应完毕，为确保析出结晶、保证晶型及颗粒粒度，确定了搅拌速度、降温速度、温度停留时间三者同时达到最优化的操作，制取纯净而又有一定粒度分布的盐酸二甲双胍晶体。盐酸二甲双胍晶体产品的粒度及其分布，主要取决于晶核生成速率、晶体生长速率及晶体在结晶器中的平均停留时间。在合适的搅拌速度、降温速度、温度停留时间条件下，盐酸二甲双胍过饱和度通常控制在介稳区内，此时浓缩结晶釜具有较高的生产能力，又可得到一定大小的晶体产品，且产品纯度高。
在上述实施例中，对本发明的最佳实施方式做了描述，很显然，在本发明的发明构思下，仍可做出很多变化。在此，应该说明，在本发明的发明构思下所做出的任何改变都将落入本发明的保护范围内。