一种水杨酸有机药物共晶及其制备方法与流程

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种新型水杨酸有机药物共晶及其制备方法。

背景技术：

药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(api)与合适的共晶形成物(cocrystalformer,ccf)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。2011年11月，fda发布了《药物共晶监管分类指南》(guidanceforlndustry:regulatoryclassificat1nofpharmaceuticalcocrystals)，指出当药物与某种辅料形成共晶后，可以将药物共晶作为“制剂中间体”来管理和控制，因而共晶无需单独作为药品进行注册。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，在不改变药物结构及本身的药理性质的情况下，形成的新晶体可以提高药物的稳定性、改变其熔点、提高其溶解性，降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质等，特别是一些水不溶性药物，有利于改善药物的水溶性和生物利用度。

水杨酸(阿司匹林以及很多止痛药里的成分,通常以水杨酸钠或阿司匹林形式给药)是一种脂溶性的有机酸，是临床最常用药物之一。不仅在止痛、抗炎、退热和治疗痛风等方面有重要地位，且由于有抗凝作用，在预防静脉血栓、冠脉血栓和肺栓塞等方面也可能有一定功效。水杨酸还可用来降低糖尿病患者长期并发心脏病的风险,最新的研究是要求所有已经有心脏疾病的ⅰ型糖尿病患者都要服用，同时水杨酸的治疗也被建议当成预防并发症的方法。所有超过30岁的糖尿病患者，只要没有特别的医疗理由，都该服用。

水杨酸同时还可用作化妆品防腐剂。主要用于花露水、痱子水、奎宁头水等水类化妆品。除防腐杀菌作用外，还有祛除汗臭、止痒消肿、止痛消炎等功能。少量还被用于配制动物香型香精等日用香精。微量用于食品中，起到防腐剂的作用。

2016年，来自格莱斯顿研究所(gladstoneinstitutes)的研究人员通过研究发现，水杨酸可以阻断机体炎症和癌症发生，相关研究刊登于elife杂志上。

临床上使用阿司匹林制剂存在的主要问题是对肠胃刺激，甚至会引起胃出血或脑出血的危险，为了有效地控制药物释放度，降低对胃和肠道粘膜的毒副作用，各制剂单位纷纷研究阿司匹林的缓释技术。多数厂家靠粉碎获得细结晶，但粉碎破坏了晶型且粉碎过程对产品质量产生了不利影响。因此，如何制备载药量高、载体辅料少及制备过程不影响药物稳定且简单易行的剂型就成为科研工作者的目标之一，此时共晶便成为较好的方案之一。

技术实现要素：

本发明的目的旨在提供一种水杨酸有机药物共晶及其制备方法，水杨酸和4,4'-联吡啶形成的药物共晶体及其制备工艺，既保留了水杨酸药物本身的药理性质，又可以改善药物的稳定性、溶解度等物理化学性质，提高药效和生物利用度。本发明并对其晶体结构进行测试，对其性质进行表征。

本发明选用的药物活性成分(api)是水杨酸，4,4’-联吡啶作为共晶前驱体(ccf)，溶剂选用水和乙醇、甲醇或丙酮，制备得到一种新型结构的药物共晶。

水杨酸(阿司匹林以及很多止痛药里的成分,通常以水杨酸钠或阿司匹林形式给药)作为本发明的药物活性成分，化学名称为：邻羟基苯甲酸，分子式为：c7h6o3，其结构式如式a所示。本发明中用4,4’-联吡啶作为共晶前驱体，分子式为c10h8n2，其结构式如式b所示。

本发明所述的水杨酸有机药物共晶是由一个水杨酸分子和两个4，4’-联吡啶分子组成水杨酸有机药物共晶的基本结构单元，在共晶结构当中，水杨酸羧基及联吡啶六元环上三个氢原子作为氢键给体；水杨酸羧基氧原子、水杨酸羟基氧原子及吡啶六元环氮原子作为氢键受体形成氢键的三维空间结构。该药物共晶的具体晶体学数据如下：c10h8n2·2(c7h6o3),triclinic,p1,α＝87.446(3)°，β＝82.198(3)，γ＝65.780(2)°,z＝1。

所述水杨酸分子与4,4’-联吡啶分子按1:2的摩尔比组合而成。

所述的水杨酸有机药物共晶在制备止痛、抗炎、退热和治疗痛风药物中的应用。

所述的水杨酸有机药物共晶在制备抗凝作用、预防静脉血栓、冠脉血栓和肺栓塞药物中的应用。

所述的水杨酸有机药物共晶在制备化妆品及防腐剂中的应用。

所述的水杨酸有机药物共晶在制备阻断机体炎症和预防癌症发生药物中的应用。

本发明的水杨酸有机药物共晶的制备方法，步骤如下：

1)将质量比1∶0.5～1∶5的水杨酸和4,4’-联吡啶以及体积比4∶1～1∶4的水和乙醇、甲醇或丙酮，一并加入到共晶容器中。

2)将共晶容器置于搅拌器上，室温搅拌2小时；

3)搅拌停止后，将共晶容器置于40～100℃烘箱中放置10～40小时后取出，降到室温后有块状及片状无色晶体析出，即为水杨酸有机药物共晶。

本发明制备的共晶继承了水杨酸本身的药理活性，并对其溶解性、稳定性和生物利用度方面均有明显的改进。

附图说明

图1：水杨酸有机药物共晶结构单元示意图；

图2：水杨酸有机药物共晶的氢键网络图；

图3：水杨酸有机药物共晶模拟得到xrd谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1水杨酸有机药物共晶的制备

0.1mmol水杨酸、0.2mmol4，4'-联吡啶加入4ml水和2ml乙醇组成的混合溶剂并置于共晶容器中，室温搅拌2小时；搅拌停止后，将共晶容器置于80℃烘箱中放置20小时后取出，降到室温后有块状及片状无色晶体析出，摩尔收率85％。

实施例2水杨酸有机药物共晶的制备

0.1mmol水杨酸、0.2mmol4,4'-联吡啶加入4ml水和2ml甲醇组成的混合溶剂并置于共晶容器中，室温搅拌2小时；搅拌停止后，将共晶容器置于80℃烘箱中放置20小时后取出，降到室温后有块状及片状无色晶体析出，摩尔收率80％。

实施例3水杨酸有机药物共晶的制备

0.1mmol水杨酸、0.2mmol4,4'-联吡啶加入4ml水和2ml丙酮组成的混合溶剂并置于共晶容器中，室温搅拌2小时；搅拌停止后，将共晶容器置于80℃烘箱中放置20小时后取出，降到室温后有块状及片状无色晶体析出，摩尔收率88％。

实施例4水杨酸有机药物共晶的共晶结构表征

晶体结构测定采用brukerapexiiccd衍射仪，于296(2)k下，用经石墨单色化的mokα射线以ω扫描方式收集衍射点，收集的数据通过saint程序还原并用sadabs方法进行半经验吸收校正。结构解析和精修分别采用shelxtl程序的shelxs和shelxl完成，通过全矩阵最小二乘方法对f2进行修正得到全部非氢原子的坐标及各向异性参数。所有氢原子在结构精修过程中被理论固定在母原子上，赋予比母原子位移参数稍大(c–h，1.2或o/n–h，1.5倍)的各向同性位移参数。详细的晶体测定数据见表1，结构单元示意图如图1，水杨酸有机药物共晶的氢键网络图如图2，水杨酸有机药物共晶的模拟粉末衍射图如图3。

表1共晶体主要晶体学数据

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。