本发明属于药物杂质制备领域，具体涉及一种雷替曲塞缩合杂质的制备方法。
背景技术：
雷替曲塞，化学名n-[5-[n-甲基-n-[(2-甲基-3，4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]氨基]-2-噻吩甲酰基]-l-谷氨酸，商品名拓优得(tomudex)，是一种特异性的胸苷酸合成酶抑制剂，用于治疗晚期结直肠癌。临床试验表明本品比常规一线治疗药物5-氟尿嘧啶毒性小、活性高、使用方便，在英国等西欧国家已经成为晚期结直肠癌一线治疗药物。
雷替曲塞的化学结构式如下：
雷替曲塞的两个羧基会脱水缩合产生如下结构的杂质：
该杂质含量会随着雷替曲塞的存放时间的延长而提高，尤其是温度较高的情况下，增长非常明显，因此必须要获得该杂质的标准品对该杂质进行定量监控。
目前主要有两种方法制备该杂质。一种方法是化学合成，该方法制备量大，但是合成路径中涉及一种剧毒物质，危险性高，环保压力大；另一种方法是加热脱水缩合，申请人将雷替曲塞用醇水溶液溶解后于高温条件下加热脱水，但是这种方法转化率低，收率仅在15％左右。所以，这两种方法都存在明显的缺陷。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种雷替曲塞缩合杂质的制备方法。
本发明通过下面的技术方案得以实现：
一种雷替曲塞缩合杂质的制备方法，该缩合杂质的化学结构式如下，以雷替曲塞为原料，以醇水为反应体系，高温脱水，再分离精制，关键在于：以二氧化锰为催化剂；
优选地，所述醇水优选乙醇水溶液，乙醇体积百分浓度进一步优选50-60％。
优选地，二氧化锰重量为原料重量的20-30％。
优选地，所述高温优选120-140℃。
优选地，高温反应3-5小时。
优选地，所述分离精制包括过滤去除催化剂，对滤液浓缩后用硅胶柱层析分离纯化。
优选地，硅胶柱层析洗脱用的溶剂体系为二氯甲烷-甲醇体积比3:1混合溶剂，薄层板显色监控收集目标组分。
二氧化锰用于催化雷替曲塞两个羧基脱水缩合的催化剂的用途。
本发明的优点：
本发明以二氧化锰为催化剂，可以显著提高缩合杂质的得率，由现有技术的约15％提高到85％左右，提高了雷替曲塞原料的利用率，降低缩合杂质的制备成本。
附图说明
图1为本发明方法的工艺路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。
实施例1缩合杂质的制备
将200mg雷替曲塞原料置于500ml三颈瓶中，用200ml乙醇体积百分浓度为55％的乙醇水溶液溶解，添加二氧化锰粉末50mg，在三颈瓶上插温度计、搅拌器和冷凝回流设备，置于油浴中反应，待反应液中温度上升到130℃后计时，搅拌反应4小时。
反应结束后，冷却至室温，过滤收集滤液，浓缩后用硅胶柱层析纯化。洗脱剂为二氯甲烷-甲醇体积比3:1混合溶剂，等度洗脱，根据薄层板显色监控收集目标馏分(约5-6个柱体积)。目标馏分浓缩至干得白色粉末(162.5mg)，经鉴定为雷替曲塞两个羧基脱水缩合形成的缩合杂质。1hnmr(400mhz,c5d5n):δ(ppm)＝2.43(ch3)；12.33(nh)；7.93,7.94,7.55(苯环上三个氢)；4.72(ch2)；3.05(n-ch3)；6.02,8.11(硫杂环上两个氢)；8.78(-nh-)；4.33(ch)；1.93,2.16,2.18,2.27(缩合环上两个-ch2-)。
实施例2缩合杂质的制备
将200mg雷替曲塞原料置于500ml三颈瓶中，用200ml乙醇体积百分浓度为50％的乙醇水溶液溶解，添加二氧化锰粉末40mg，在三颈瓶上插温度计、搅拌器和冷凝回流设备，置于油浴中反应，待反应液中温度上升到120℃后计时，搅拌反应5小时。
反应结束后，冷却至室温，过滤收集滤液，浓缩后用硅胶柱层析纯化。洗脱剂为二氯甲烷-甲醇体积比3:1混合溶剂，等度洗脱，根据薄层板显色监控收集目标馏分(约5-6个柱体积)。目标馏分浓缩至干得白色粉末(160.7mg)，经鉴定为雷替曲塞两个羧基脱水缩合形成的缩合杂质。核磁鉴定信息同实施例1。
实施例3缩合杂质的制备
将200mg雷替曲塞原料置于500ml三颈瓶中，用200ml乙醇体积百分浓度为60％的乙醇水溶液溶解，添加二氧化锰粉末60mg，在三颈瓶上插温度计、搅拌器和冷凝回流设备，置于油浴中反应，待反应液中温度上升到140℃后计时，搅拌反应3小时。
反应结束后，冷却至室温，过滤收集滤液，浓缩后用硅胶柱层析纯化。洗脱剂为二氯甲烷-甲醇体积比3:1混合溶剂，等度洗脱，根据薄层板显色监控收集目标馏分(约5-6个柱体积)。目标馏分浓缩至干得白色粉末(157.5mg)，经鉴定为雷替曲塞两个羧基脱水缩合形成的缩合杂质。核磁鉴定信息同实施例1。
本发明以二氧化锰为催化剂，可以显著提高缩合杂质的得率，由现有技术的约15％提高到85％左右，提高了雷替曲塞原料的利用率，降低缩合杂质的制备成本。