一种1/2水头孢替唑钠化合物的制作方法

本发明属于化学工程医药结晶
技术领域：
，涉及一种1/2水头孢替唑钠化合物及其制法。
背景技术：
：头孢替唑钠是第一代广谱头孢类抗生素，最早由日本藤泽公司研发，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性，对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等有抗菌活性，临床主要用于呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、创伤性感染、浅表性化脓性感染、妇科感染、耳鼻喉科感染等。现在制备头孢替唑钠的方法很多，如cn102219795a采用“一锅法”工艺，首先去甲噻二唑与7-aca反应得tzt，然后四氮唑乙酸与特戊酰氯生成酸酐，再向酸酐反应釜中加入前面反应的tzt生成头孢替唑酸，再与钠盐生成头孢替唑钠。cn104804018a用乙酸乙酯、甲醇、异丙醇与水的混合液作为析晶溶剂，得到一种单一的ⅰ型头孢替唑钠晶体等。但现技术制备的头孢替唑钠仍存在流动性差，引湿性高等缺点。本发明通过对头孢替唑钠结晶条件的研究，制备出一种引湿性低，热稳定性强，纯度高的头孢替唑钠化合物，并且制备工艺简单，成本低，易于工业化生产。技术实现要素：本发明公开了头孢替唑钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢替唑钠化合物，即每摩尔头孢替唑钠化合物含1/2摩尔水，分子式为c13h11n8o4nas3·1/2h2o，分子量为471.47，结构式如下：本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，制备包括以下步骤：将异丙醇加入水中，搅拌状态下，加入头孢替唑，控制温度，然后缓慢加入醋酸钠，控制ph值，加入活性炭吸附脱色，过滤脱炭，用异丙醇洗涤滤饼；将滤液加入反应釜，缓慢搅拌下加入乙醚，降低温度，滴加乙醇与丁酮混合液，搅拌析晶，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，减压干燥，得1/2水头孢替唑钠化合物。优选地，上述制备方法中，所述异丙醇和水的体积比为(4～10)：1；更优选地，体积比为(6～8)：1。优选地，上述制备方法中，所述控制温度为10～40℃；更优选地，控制温度为15～35℃。优选地，上述制备方法中，所述ph值为5～10；更优选地，所调ph值为7～8。优选地，上述制备方法中，所述析晶温度为0～20℃；更优选地，析晶温度为5～15℃。优选地，上述制备方法中，所述乙醇和丁酮的体积比为(1～4)：1；更优选地，体积比为(2～3)：1。优选地，上述制备方法中，所述析晶时间为0.5～4h；更优选地，析晶时间为2～3h。优选地，上述制备方法中，所述减压干燥温度为20-60℃；更优选地，减压干燥温度为40-50℃。优选地，上述制备方法中，所述减压干燥时间为0.5-3h；更优选地，减压干燥时间为1-2h。卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的头孢替唑钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在1.85～2.01％之间。理论水含量为1.91％，可确定本发明每个头孢替唑钠化合物含有1/2摩尔水。本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，其tg分析结果显示，头孢替唑钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约1.97％，头孢替唑钠分子中水的理论百分含量是1.91％，参照费休氏法测得头孢替唑钠水分含量为1.85～2.01％，而实验测得tg失重为1.97％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢替唑钠tg失重是脱除水所致，且每摩尔头孢替唑钠含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为199.8℃。本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，其红外光谱在波数为3494.2±2cm-1，3306.3±2cm-1，3088.0±2cm-1，2967.1±2cm-1，1687.5±2cm-1，1615.5±2cm-1，1484.5±2cm-1，1390.2±2cm-1，1248.8±2cm-1，1034.1±2cm-1，896.2±2cm-1，821.0±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦cary630，溴化钾压片。本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，其粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为9.02±0.2°，18.15±0.2°，18.89±0.2°，21.50±0.2°，22.14±0.2°，23.52±0.2°，24.68±0.2°，35.09±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为37.97，44.40，61.79，36.84，100，24.85，72.18，19.01。如附图3所示。x射线粉末衍射测试条件：荷兰panalytical公司的empyrean(锐影)x射线衍射仪，cukα辐射，光管电压40kv，灯丝电流300ma，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，其dsc分析结果显示，在约129.2℃有吸热峰，在约208.7℃有放热峰。如附图4所示。dsc数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本发明的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢替唑钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水头孢替唑钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/2水头孢替唑钠化合物的tg分析图。图21/2水头孢替唑钠化合物的傅里叶红外光谱图。图31/2水头孢替唑钠化合物的x射线粉末衍射谱(xrd)图。图41/2水头孢替唑钠化合物的dsc分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例1：1/2水头孢替唑钠化合物的制备量取600ml异丙醇和100ml水加入到反应釜中，搅拌状态下，加入头孢替唑60.03g，温度控制25℃，然后缓慢加入醋酸钠，当ph值为7时，停止加入，加入活性炭0.61g，吸附脱色30min，过滤脱炭，用异丙醇50ml×2洗涤滤饼；将滤液加入反应釜，缓慢搅拌下加入乙醚500ml，降低温度至5℃，滴加100ml的2：1的乙醇与丁酮混合液，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用乙醇50ml×2洗涤，40℃减压干燥1.5h，得1/2水头孢替唑钠化合物46.9g。粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为9.02°，18.15°，18.89°，21.50°，22.14°，23.52°，24.68°，35.09°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为37.97，44.40，61.79，36.84，100，24.85，72.18，19.01。红外光谱在波数为3494.2cm-1，3306.3cm-1，3088.0cm-1，2967.1cm-1，1687.5cm-1，1615.5cm-1，1484.5cm-1，1390.2cm-1，1248.8cm-1，1034.1cm-1，896.2cm-1，821.0cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.56％；卡尔费休法测定水分为1.93％，热重分析失重为1.97％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.91％)基本一致；元素分析理论值为：c：33.12％，h：2.56％，n：23.77％，na：4.88％，o：15.27％，s：20.40％；实测值为：c：33.11％，h：2.57％，n：23.79％，na：4.90％，o：15.24％，s：20.39％。实施例2：1/2水头孢替唑钠化合物的制备量取700ml异丙醇和100ml水加入到反应釜中，搅拌状态下，加入头孢替唑60.11g，温度控制15℃，然后缓慢加入醋酸钠，当ph值为8时，停止加入，加入活性炭0.63g，吸附脱色30min，过滤脱炭，用异丙醇50ml×2洗涤滤饼；将滤液加入反应釜，缓慢搅拌下加入乙醚500ml，降低温度至10℃，滴加100ml的3：1的乙醇与丁酮混合液，搅拌析晶2.5h，抽滤，滤饼用乙醇50ml×2洗涤，45℃减压干燥2h，得1/2水头孢替唑钠化合物45.5g。粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为9.05°，18.14°，18.85°，21.52°，22.16°，23.50°，24.66°，35.11°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为37.53，45.21，60.59，37.33，100，25.47，70.09，18.33。红外光谱在波数为3494.6cm-1，3306.2cm-1，3088.4cm-1，2967.5cm-1，1687.2cm-1，1615.7cm-1，1484.3cm-1，1390.1cm-1，1248.5cm-1，1034.0cm-1，896.3cm-1，821.4cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.61％；卡尔费休法测定水分为1.85％，热重分析失重为1.90％，这样与含有1/2个水的结果(理论值1.91％)基本一致；元素分析理论值为：c：33.12％，h：2.56％，n：23.77％，na：4.88％，o：15.27％，s：20.40％；实测值为：c：33.12％，h：2.59％，n：23.76％，na：4.87％，o：15.29％，s：20.37％。实施例3：1/2水头孢替唑钠化合物的制备量取800ml异丙醇和100ml水加入到反应釜中，搅拌状态下，加入头孢替唑60.07g，温度控制35℃，然后缓慢加入醋酸钠，当ph值为7.5时，停止加入，加入活性炭0.64g，吸附脱色30min，过滤脱炭，用异丙醇50ml×2洗涤滤饼；将滤液加入反应釜，缓慢搅拌下加入乙醚500ml，降低温度至15℃，滴加100ml的2.5：1的乙醇与丁酮混合液，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用乙醇50ml×2洗涤，50℃减压干燥1h，得1/2水头孢替唑钠化合物47.3g。粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为9.01°，18.17°，18.91°，21.48°，22.17°，23.53°，24.70°，35.07°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为38.42，43.37，62.25，35.81，100，24.47，71.19，20.26。红外光谱在波数为3494.0cm-1，3306.5cm-1，3088.2cm-1，2967.0cm-1，1687.7cm-1，1615.8cm-1，1484.2cm-1，1390.5cm-1，1248.3cm-1，1034.3cm-1，896.5cm-1，821.2cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.54％；卡尔费休法测定水分为2.01％，热重分析失重为1.99％，这样与含有1/2个水的结果(理论值1.91％)基本一致；元素分析理论值为：c：33.12％，h：2.56％，n：23.77％，na：4.88％，o：15.27％，s：20.40％；实测值为：c：33.13％，h：2.55％，n：23.75％，na：4.91％，o：15.26％，s：20.40％。对比例1：根据现有技术文献cn102010430a制备头孢替唑钠化合物采用该专利文献实施例1相同的方法制备过程：(1)合成头孢替唑在a反应釜中加入1h-四氮唑乙酸512g、四氢呋喃4.8l，搅拌溶解，在47℃，搅拌下慢慢滴加氯化亚砜716g，溶液逐渐由浑浊变澄清，用氨水吸收酸性气体。滴加过程维持温度在48℃，52分钟滴加完毕。在此温度下搅拌1.5小时。常温蒸除氯化亚砜与四氢呋喃的混合液体，得粘稠液物，冷却干燥密封保存以备用。在b反应釜中加入7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸936g，乙酸乙酯4l，搅拌冷却至0℃，在氮气保护下，搅拌滴加入三甲基氯硅烷434g，溶液变为黄色溶液，继续在0℃左右搅拌1小时。降温至-4℃，得b溶液。将-4℃的b溶液倒入a反应釜，用400ml乙酸乙酯洗涤b反应釜。控制温度在-8℃，搅拌30分钟，然后升高温度至-3℃，搅拌2小时。再将溶液冷却至-11℃，一次性加入碳酸钠848g，此时溶液变澄清。搅拌下升温至-3℃，向溶液中滴加冰水7.2l，滴加过程维持温度在-4℃，滴加时间为39分钟，滴加完后在此温度下搅拌30分钟，过滤。并用800ml的丙酮溶液淋洗，得黄色透明液体。将滤液升温至30℃左右，分层，水层加入4l丙酮，用5n的盐酸溶液调节ph＝1.6。在-3℃继续搅拌2小时。过滤，800ml丙酮洗涤滤饼，抽干。常温下真空干燥，得头孢替唑795g。(2)合成头孢替唑钠粗品将上述产物520g加入2.6l乙醇中，用饱和碳酸钠溶液调节ph＝6，保持温度在20℃-25℃搅拌1.5小时，过滤。用丙酮560ml洗涤，抽干。真空常温干燥6小时，得白色晶体443g。(3)头孢替唑钠的精制在反应釜中加入440g头孢替唑钠粗品和352ml蒸馏水混合搅拌至全溶。加入44g针剂活性炭，室温搅拌20分钟，过滤，滤液经过0.22微米微孔滤膜过滤在滤液中缓慢加入1.4l丙酮，继续搅拌40分钟，产生大量白色沉淀，抽滤，滤饼用100ml丙酮洗涤。常温真空干燥6小时，得头孢替唑钠固体368g。hplc法检测纯度为98.32％；卡尔费休法测定水分为2.68％，热重分析失重为2.74％；元素分析理论值为：c：33.76％，h：2.40％，n：24.23％，na：4.97％，o：13.84％，s：20.80％；实测值为：c：33.75％，h：2.38％，n：24.25％，na：4.99％，o：13.84％，s：20.79％。对比例2：头孢替唑钠一水合物的制备根据现有技术文献：胡昌勤.头孢替唑钠的结晶性研究.药学学报.2002年第37卷第4期制备头孢替唑钠一水合物制备过程称取头孢替唑钠100g，加水溶解并稀释成0.2g/ml的溶液，测量ph为5.3，加入异丙醇300ml，混匀，密封后置5℃冰箱中重结晶24h。结晶用微孔滤膜过滤，并用异丙醇洗涤3次，常温下真空干燥3h，得84.7g头孢替唑钠一水合物。hplc法检测纯度为98.51％；卡尔费休法测定水分为3.78％，热重分析失重为3.74％；元素分析理论值为：c：32.50％，h：2.73％，n：23.32％，na：4.79％，o：16.65％，s：6.67％；实测值为：c：32.52％，h：2.72％，n：23.30％，na：4.80％，o：16.64％，s：6.68％。试验例1流动性考察本发明人对本发明实施例1～3和对比例1～2所制备头孢替唑钠的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为h，根据公式tanθ＝h/r计算。检测结果见下表：实施例休止角θ实施例128.3°实施例228.8°实施例329.0°对比例135.6°对比例234.4°结果：本发明制备的1/2水头孢替唑钠化合物的流动性明显好于现有技术对比例1～2制备的头孢替唑钠，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。试验例2溶解性考察将实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠分别溶于水中，震摇20min，并通过检测含量计算实施例1、对比例1制备的头孢替唑钠化合物在水中的溶解度。溶解度结果：实施例溶解度实施例10.42g/ml实施例20.47g/ml实施例30.44g/ml对比例10.29g/ml对比例20.32g/ml结论：本发明实施例1～3制备的1/2水头孢替唑钠化合物的溶解性明显好于对比例1～2的头孢替唑钠化合物。试验例3引湿性考察本发明人对本发明实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠引湿性进行了考察。考察条件为相对湿度75％(rh)与相对湿度92.5％(rh)，温度为40℃，考察指标为头孢替唑钠中的水分。检测结果见下表：结果：本发明实施例制备的1/2水头孢替唑钠化合物引湿性明显低于对比例1～2制备的头孢替唑钠。说明本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。试验例4稳定性考察本发明人对本发明实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠化合物进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、不溶性微粒、水分、酸度、含量及有关物质。加速试验考察结果：结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1～3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1～2的产品，充分说明了本发明制备的1/2水头孢替唑钠化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1～3和对比例2的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水；而对比例1的水分明显降低，推断对比例1含有的水为吸附水。试验例5药物制剂的水分考察本发明人将实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠化合物分别用压片机压成0.2g/片的片子，置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0天(％)10天(％)实施例11.931.90实施例21.851.82实施例32.011.97对比例12.680.41对比例23.783.69结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/2水头孢替唑钠化合物片剂水分基本没有明显变化，对比例1制备的头孢替唑钠化合物片剂水分明显降低，对比例2制备的头孢替唑钠化合物片剂水分没有明显变化；推断本发明实施例1～3和对比例2制备的头孢替唑钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢替唑钠化合物所含水为吸附水。试验例6冷冻干燥后的水分考察将实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠化合物置于真空冷冻干燥机中，-30℃真空干燥24h，然后测定其水分。结果如下：结果，低温-30℃冷冻真空干燥24小时，实施例1～3制备的1/2水头孢替唑钠化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的头孢替唑钠化合物水分明显降低，对比例2制备的头孢替唑钠化合物水分没有明显变化；推断本发明实施例1～3和对比例2制备的头孢替唑钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢替唑钠化合物所含水为吸附水。当前第1页12