技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种艾卡跺司他的合成方法。
背景技术：
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吲哚胺2.3-双加氧酶(indoleamine2.3-dioxygenase,ido)在哺乳动物的组织与细胞，尤其是淋巴组织和胎盘中广泛表达，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，使其循犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。
ido在正常状态下呈低水平表达，在炎症或感染过程中表达显著，而且脂多糖(lps)、细胞因子(如ifn-r)等均可诱导其表达。
ido通过降解色氨酸造成细胞微环境内色氨酸的缺失，从而抑制病原微生物如肿瘤细胞及病毒、细菌等的增殖。
ido与神经系统疾病也密切相关，它能降低5-羟色氨酸的水平而导致抑郁，也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的积累；ido在抑制t细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。
ido已被证实与阿尔茨海默症、白内障、癌症等多种人类重大疾病密切相关，因此ido抑制剂作为极具潜力的药物已引起广泛关注。
艾卡跺司他是一种ido抑制剂，目前正处于临床试验阶段，其在重大疾病中的作用非常值得开发。
近年来报道艾卡跺司他的合成方法很少，其中gajewski，thomasf(wo2014066834)以丙二腈和2-甲氧基乙胺为原料，经14步反应制得目标产品艾卡跺司他。此路线在制备中间体1和中间体2时用到大量的乙酸和盐酸，污染严重；制备中间体3时需要超低温(-67℃)不易操作；制备中间体4时用到叠氮化钠加热(50℃)反应，非常危险。该合成路线过长，不易工业生产。总收率：25.76％，其合成路线如下：
而combs，andrew(wo2010005958)以丙二腈和乙醇胺为原料，经11步反应制得目标产品艾卡跺司他。此路线在制备中间体1时用到大量的乙酸和盐酸，污染严重；制备中间体2时需要用到偶氮二甲酸二异丙酯(diad)和三苯基膦，需要无水无氧操作且后处理需要层析柱纯化，不适合工业生产；制备中间体3时用到大量的三氟乙酸，污染严重，且不易操作。该合成路线过长，不易工业生产。总收率：25.75％，其合成路线如下：
本发明人以n-boc-乙二胺为原料经加成重排反应得中间体1，中间体1经酸脱保护反应得到中间体2，中间体2和化合物1经缩合反应得到中间体3，中间体3碱性开环反应最终制得艾卡跺司他。该合成工艺原料易得、路线短、收率高、反应易操作、环境污染小，适合工业化生产。
技术实现要素：
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本发明所要解决的技术问题在于提供一种原料易得、路线短、收率高、反应易操作、环境污染小，适合工业化生产。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种艾卡跺司他的合成方法，以n-boc-乙二胺为原料经加成重排反应得到中间体1，中间体1经酸脱保护反应得到中间体2，中间体2和化合物1经缩合反应得到中间体3，中间体3经碱性开环反应最终制得艾卡跺司他。
具体合成路线如下：
一种艾卡跺司他的合成方法，具体步骤如下：
1)中间体1的制备
氯磺酰异氰酸酯于二氯甲烷中，加入叔丁醇的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌。上述体系加至n-boc-乙二胺、三乙胺和二氯甲烷中，浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得中间体1。所述氯磺酰异氰酸酯、叔丁醇、n-boc-乙二胺和三乙胺的摩尔投料比为1:1:1:(1.2-1.5)。
2)中间体2的制备
中间体1于1.4-二氧六环中，加入乙酸乙酯-盐酸溶液，浓缩得中间体2。所述中间体2、乙酸乙酯-盐酸溶液的摩尔投料比为1:(3.0-5.0)。
3)中间体3的制备
化合物1和中间体2于二氯甲烷中，加入三乙胺和催化剂，回流反应，冷却，分层，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得中间体3。所述化合物1、中间体2、三乙胺和催化剂的摩尔投料比为1:1:(1.5-2.0):(0.02-0.05)。
催化剂是由氯化钯和阳离子聚丙烯酰胺作为原料制成的负载型催化剂，其具体制备方法为：搅拌下向氯化钯中滴加2m稀盐酸溶液直至完全溶解，并升温至55-60℃保温搅拌15min，再加入阳离子聚丙烯酰胺，补加去离子水直至阳离子聚丙烯酰胺完全溶解，然后于微波频率2450mhz、输出功率700w下微波回流处理5min，静置5min后再次微波回流处理5min，所得混合物经自然冷却至室温后送入冷冻干燥机中，干燥所得固体经超微粉碎机制成微粉，即得催化剂。所述氯化钯、阳离子聚丙烯酰胺的摩尔投料比为1:10。
4)艾卡跺司他的合成
中间体3和甲醇于反应瓶中，加入2m氢氧化钠水溶液，6n盐酸调节ph到中性，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，异丙醇重结晶得到艾卡跺司他。所述中间体3、2m氢氧化钠的摩尔投料比为1:(4.0-6.0)。
本发明的有益效果是：
(1)总收率最高达到66.3％，远远高于已报道的艾卡跺司他合成总收率；
(2)该路线原料(化合物1和n-boc-乙二胺)易得；
(3)该路线中以自制负载型催化剂作为缩合反应的催化剂，其中以阳离子聚丙烯酰胺作为载体，活性组分负载率高，催化活性强，从而提高中间体3的收率；并且该催化剂在后处理时可通过水洗分离，以实现钯的回收利用；
(4)该路线和已报道的路线相比反应容易操作、后处理简便，后处理操作都是抽滤、萃取和浓缩等常规手段；
(5)该路线和已报道的路线相比污染下，避免大量使用乙酸、盐酸、三氟乙酸等污染大、毒性大的试剂，也避免使用叠氮化钠易爆原料；
(6)该路线反应条件常规，避免无水无氧操作和超低温反应条件；
(7)该路线因为简化了操作流程、减少了污染，适合工业大批量生产。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
1.中间体1的制备
取氯磺酰异氰酸酯(28.3g，0.2mol)溶解于二氯甲烷中(100ml)，体系降至0℃，滴加叔丁醇(14.8g，0.2mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，滴加完毕，搅拌反应30分钟。上述体系于0℃滴加至n-boc-乙二胺(32g，0.2mol)和三乙胺(30.3g，0.3mol)的二氯甲烷(400ml)中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时。反应完全，浓缩，浓缩物加入乙酸乙酯(1l)中，水(100ml)洗，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到65.2克中间体1，收率96％。
2.中间体2的制备
取中间体1(33.9g，0.1mol)溶解于1.4-二氧六环中(100ml)，加入8％乙酸乙酯-盐酸溶液(150ml)，室温搅拌反应4小时。反应完全，浓缩得到12.8克中间体2，收率92％。
3.中间体3的制备
取化合物1(28.9g，0.08mol)和中间体2(11.1g，0.08mol)溶解于二氯甲烷(300ml)中，室温加入三乙胺(10.1g，0.1mol)和催化剂(4mmol)，加热回流反应8小时。tlc检测反应，反应完全，冷却至室温，加入水和二氯甲烷中，搅拌，分层，水层二氯甲烷萃取，合并有机层，依次水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得中间体3粗品，dmf/水结晶得到35.6克类白色固体，收率96％。
催化剂的制备：搅拌下向1g氯化钯中滴加2m稀盐酸溶液直至完全溶解，并升温至55-60℃保温搅拌15min，再加入10g阳离子聚丙烯酰胺，补加去离子水直至阳离子聚丙烯酰胺完全溶解，然后于微波频率2450mhz、输出功率700w下微波回流处理5min，静置5min后再次微波回流处理5min，所得混合物经自然冷却至室温后送入冷冻干燥机中，干燥所得固体经超微粉碎机制成微粉，即得催化剂。
4.艾卡跺司他的合成
将中间体3(24g，51.8mmol)和甲醇(500ml)加入到三口反应瓶中，加入2m氢氧化钠水溶液(100ml，207.6mmol)开启搅拌，25℃搅拌反应2小时。tlc检测，反应完全，用6n盐酸调节ph到中性，浓缩，浓缩物加入水和乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，异丙醇重结晶得到16克类白色固体，收率70％。
实施例2
1.中间体1的制备
取氯磺酰异氰酸酯(56.6g，0.4mol)溶解于二氯甲烷中(200ml)，体系降至0℃，滴加叔丁醇(29.6g，0.4mol)的二氯甲烷(200ml)溶液，滴加完毕，搅拌反应30分钟。上述体系于0℃滴加至n-boc-乙二胺(64g，0.4mol)和三乙胺(60.6g，0.6mol)的二氯甲烷(800ml)中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时。反应完全，浓缩，浓缩物加入乙酸乙酯(2l)中，水(200ml)洗，饱和食盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到132克中间体1，收率97％。
2.中间体2的制备
取中间体1(68g，0.2mol)溶解于1.4-二氧六环中(200ml)，加入8％乙酸乙酯-盐酸溶液(350ml)，室温搅拌反应4小时。反应完全，浓缩得到26克中间体2，收率93％。
3.中间体3的制备
取化合物1(58g，0.16mol)和中间体2(22.2g，0.16mol)溶解于二氯甲烷(600ml)中，室温加入三乙胺(20.2g，0.2mol)和催化剂(8mmol)，加热回流反应8小时。tlc检测反应，反应完全，冷却至室温，加入水和二氯甲烷中，搅拌，分层，水层二氯甲烷萃取，合并有机层，依次水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得中间体3粗品，dmf/水结晶得到72.8克类白色固体，收率98％。
催化剂的制备：搅拌下向2g氯化钯中滴加2m稀盐酸溶液直至完全溶解，并升温至55-60℃保温搅拌15min，再加入20g阳离子聚丙烯酰胺，补加去离子水直至阳离子聚丙烯酰胺完全溶解，然后于微波频率2450mhz、输出功率700w下微波回流处理5min，静置5min后再次微波回流处理5min，所得混合物经自然冷却至室温后送入冷冻干燥机中，干燥所得固体经超微粉碎机制成微粉，即得催化剂。
4.艾卡跺司他的合成
将中间体3(48g，0.1mol)和甲醇(1l)加入到三口反应瓶中，加入2m氢氧化钠水溶液(200ml，0.4mol)开启搅拌，25℃搅拌反应3小时。tlc检测，反应完全，用6n盐酸调节ph到中性，浓缩，浓缩物加入水和乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，异丙醇重结晶得到32克类白色固体，收率75％。
对照例1
1.中间体1的制备
取氯磺酰异氰酸酯(56.6g，0.4mol)溶解于二氯甲烷中(200ml)，体系降至0℃，滴加叔丁醇(29.6g，0.4mol)的二氯甲烷(200ml)溶液，滴加完毕，搅拌反应30分钟。上述体系于0℃滴加至n-boc-乙二胺(64g，0.4mol)和三乙胺(60.6g，0.6mol)的二氯甲烷(800ml)中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时。反应完全，浓缩，浓缩物加入乙酸乙酯(2l)中，水(200ml)洗，饱和食盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到132克中间体1，收率97％。
2.中间体2的制备
取中间体1(68g，0.2mol)溶解于1.4-二氧六环中(200ml)，加入8％乙酸乙酯-盐酸溶液(350ml)，室温搅拌反应4小时。反应完全，浓缩得到26克中间体2，收率93％。
3.中间体3的制备
取化合物1(58g，0.16mol)和中间体2(22.2g，0.16mol)溶解于二氯甲烷(600ml)中，室温加入三乙胺(20.2g，0.2mol)和催化剂(8mmol)，加热回流反应8小时。tlc检测反应，反应完全，冷却至室温，加入水和二氯甲烷中，搅拌，分层，水层二氯甲烷萃取，合并有机层，依次水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得中间体3粗品，dmf/水结晶得到60.1克类白色固体，收率81％。
催化剂的制备：搅拌下向2g氯化钯中滴加2m稀盐酸溶液直至完全溶解，并升温至55-60℃保温搅拌15min，再加入20g分子筛，然后于微波频率2450mhz、输出功率700w下微波回流处理5min，静置5min后再次微波回流处理5min，所得混合物经自然冷却至室温后送入冷冻干燥机中，干燥所得固体于450-500℃下焙烧3h，即得催化剂。
4.艾卡跺司他的合成
将中间体3(48g，0.1mol)和甲醇(1l)加入到三口反应瓶中，加入2m氢氧化钠水溶液(200ml，0.4mol)开启搅拌，25℃搅拌反应3小时。tlc检测，反应完全，用6n盐酸调节ph到中性，浓缩，浓缩物加入水和乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，异丙醇重结晶得到32克类白色固体，收率75％。
对照例2
1.中间体1的制备
取氯磺酰异氰酸酯(56.6g，0.4mol)溶解于二氯甲烷中(200ml)，体系降至0℃，滴加叔丁醇(29.6g，0.4mol)的二氯甲烷(200ml)溶液，滴加完毕，搅拌反应30分钟。上述体系于0℃滴加至n-boc-乙二胺(64g，0.4mol)和三乙胺(60.6g，0.6mol)的二氯甲烷(800ml)中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时。反应完全，浓缩，浓缩物加入乙酸乙酯(2l)中，水(200ml)洗，饱和食盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到132克中间体1，收率97％。
2.中间体2的制备
取中间体1(68g，0.2mol)溶解于1.4-二氧六环中(200ml)，加入8％乙酸乙酯-盐酸溶液(350ml)，室温搅拌反应4小时。反应完全，浓缩得到26克中间体2，收率93％。
3.中间体3的制备
取化合物1(58g，0.16mol)和中间体2(22.2g，0.16mol)溶解于二氯甲烷(600ml)中，室温加入三乙胺(20.2g，0.2mol)和催化剂(8mmol)，加热回流反应8小时。tlc检测反应，反应完全，冷却至室温，加入水和二氯甲烷中，搅拌，分层，水层二氯甲烷萃取，合并有机层，依次水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得中间体3粗品，dmf/水结晶得到55.7克类白色固体，收率75％。其中，催化剂为碘化钠。
4.艾卡跺司他的合成
将中间体3(48g，0.1mol)和甲醇(1l)加入到三口反应瓶中，加入2m氢氧化钠水溶液(200ml，0.4mol)开启搅拌，25℃搅拌反应3小时。tlc检测，反应完全，用6n盐酸调节ph到中性，浓缩，浓缩物加入水和乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，异丙醇重结晶得到32克类白色固体，收率75％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。