一种6-（二氯（硝基）甲基）菲啶及其衍生物的合成方法与流程

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及一种6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物的合成方法。

(二)

背景技术：

菲啶是一类重要的杂环化合物，这类化合物具有潜在的生物活性和光电特性,是一些天然产物、药物和功能材料分子中重要的结构单元。例如苯并菲啶类生物碱是一类广泛分布于罂粟科和芸香科植物中的天然含氮化合物，具有显著的抗肿瘤和抗菌等多种生物活性。又如，花椒宁碱(fagaronine)和两面针碱(nitidine)及白屈菜赤碱(chelerythrine)都属于菲啶生物碱，前二者具有抗癌活性，后者具有抗细胞毒素、抗菌等活性。氮氨菲啶(isometamidium,ism)是一组复合的异构体，其中主要组成为ism，能抑制锥虫rna和dna聚合酶，阻碍核酸合成，是一种长效抗锥虫药，常被应用于牛羊等动物的寄生虫病的防治，也是世界范围内唯一用作对动物的睡眠病进行预防和治疗的化学药物。因此，研究开发菲啶类衍生物的相关合成技术具有广阔应用前景。

目前，国内外有关6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物的合成方法尚未有报道。另外一方面，卤代物和硝基化合物都是十分重要的有机合成中间体，所以开发一种原料简单易得、反应时间短、操作简单、反应温和的合成路线来合成6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物是十分有必要的。

(三)

技术实现要素：

针对现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种操作简单，反应温和制备6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物的方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式ⅱ所示的6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物的合成方法，所述的方法具体按如下步骤进行：

以式i所示的2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物为起始物，并将n-氯代丁二酰亚胺，agno2和有机溶剂混合，在室温下搅拌1～12h(优选为5小时)，所得反应液经后处理得到式ⅱ所示的6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物；所述的n-氯代丁二酰亚胺与agno2及所述的式i所示的2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物的物质的量之比为：1.5～2.2：1.5～2.2：1，

式i或式ⅱ中：

r1或r2各自独立为h、ch3、och3、f、cl、br、ch2ch3、ch2ch2ch2ch3、ocf3、cn、或cf3；

n1～n2代表取代基的个数，n1为1～4，n2为1～5；进一步，优选n1为1，n2为1或2。

进一步，所述的有机溶剂为乙腈、重蒸乙腈、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯中的一种或一种以上的混合溶剂，优选为重蒸乙腈。

进一步，所述的有机溶剂的加入量以所述的式i所示的2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物的物质的量计为10ml/mmol。

进一步，作为优选，所述的n-氯代丁二酰亚胺与agno2及所述的式i所示的2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物的物质的量之比为2：2：1。

进一步，推荐所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式ⅱ所示的6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物。

再进一步，推荐本发明所述的方法具体按如下步骤进行：

以式i所示的2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物为起始物，并将n-氯代丁二酰亚胺，agno2和有机溶剂混合，在室温搅拌5h，反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式ⅱ所示的6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物；所述的n-氯代丁二酰亚胺与agno2及所述的式i所示的2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物的物质的量之比为：2：2：1；所述的有机溶剂的加入量以所述的式i所示的2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物的物质的量计为10ml/mmol；所述的有机溶剂为乙腈(除水)。

本发明使用的原料2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物，本领域技术人员可以根据现有文献公开的方法自行制备，例如文献[wangyi-fengetal,org.lett,2014,16,4272–4275]等。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明原料简单易得，反应条件较温和，节约能源消耗；产率高，底物普适性强，操作简便，通过2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物在ncs/agno2体系作用下，通过自由基加成/环化/亲电取代过程制得6-(二氯(硝基)甲基)菲啶及其衍生物。

(四)具体实施方法

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：

本发明使用的原料2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物的合成方法：

(1)将邻溴苯甲醛类化合物(10mmol)、苯硼酸(12mmol)、醋酸钯(2.5％)和碳酸钠(10mmol)置于50ml圆底烧瓶中，加入20ml(dmf/h2o＝2:1)溶剂，在惰性气体保护下室温过夜搅拌反应。反应结束后，所得反应液a用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱即可得到产物邻苯基苯甲醛类化合物。

(2)向三口烧瓶中加入mepph3br(5.458g,15.28mmol)，24mlthf，在惰性气体保护下逐滴加入^tbuok(1.714g,15.28mmol)，滴毕在室温搅拌30min；接着冷至-78℃，得到混合液b，将步骤(1)所得邻苯基苯甲醛类化合物(1.762g,9.66mmol)溶于10mlthf逐滴加到上述混合液b中，搅拌1h后升至室温再搅拌1h后，将所得反应液b加水淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱即可得到产物邻苯基苯乙烯类化合物。

(3)在冰浴条件下，将nan3(1.059g,16.2mmol)溶于mecn(4.0ml)中，并逐滴加入一氯化碘(1.587g,9.8mmol)和ch2cl2(15ml)的混合液，冰浴搅拌30min后降温至–50℃，得到混合液c，将步骤(2)所得邻苯基苯乙烯类化合物溶于ch2cl2(7.5ml)滴入上述混合液c中，–50℃反应30min后，将所得反应液c用饱和硫代硫酸钠淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱即可得到产物。

(4)将步骤(3)得到的产物、et2o(15ml)和t-buok(0.801g,7.15mmol)置于圆底烧瓶，0℃反应2h，向所得反应液d中加水淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱即可得到2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯类化合物。

实施例1

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-1,1＇-联苯(66.3mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml重蒸乙腈加入到10ml反应管中，室温搅拌5h，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率80％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.74(d,j＝8.5hz,1h),8.61–8.57(m,2h),8.19–8.15(m,1h),7.95–7.92(m,1h),7.81–7.77(m,3h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ149.9,140.8,134.7,131.3,131.3,129.5,129.5,127.6,126.2,125.0,123.17,121.9,120.8,113.9.

实施例2

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-4＇-丁基-1,1＇-联苯(83.1mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml1,2-二氯乙烷加入到10ml反应管中，室温搅拌5h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率64％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.69(d,j＝8.5hz,1h),8.58(d,j＝8.5hz,1h),8.48(d,j＝8.5hz,1h),7.97(d,j＝1.5hz,1h),7.92–7.88(m,1h),7.75–7.72(m,1h),7.62(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.5hz,1h),2.85(t,j＝8.0hz,2h),1.77–1.71(m,2h),1.46–1.38(m,2h),0.98(t,j＝8.0hz,3h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ149.8,144.9,141.0,134.7,131.1,130.7,130.1,127.1,126.2,122.9,122.9,121.7,120.5,114.0,35.4,33.3,22.4,13.9.

实施例3

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-4＇-甲基-1,1＇-联苯(70.6mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml乙酸乙酯加入到10ml反应管中，室温搅拌5h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率51％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.66(d,j＝8.5hz,1h),8.58(d,j＝8.5hz,1h),8.44(d,j＝8.5hz,1h),7.95(s,1h),7.91–7.87(m,1h),7.75–7.71(m,1h),7.59(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.5hz,1h),2.58(s,3h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ149.8,140.9,139.9,134.7,131.3,131.1,130.7,127.0,126.2,122.9,122.7,121.7,120.4,114.0,21.4.

实施例4

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-4＇-异丙基-1,1＇-联苯(79.0mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml四氢呋喃加入到10ml反应管中，室温搅拌5h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率20％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.70(d,j＝8.5hz,1h),8.58(d,j＝8.5hz,1h),8.51(d,j＝8.5hz,1h),8.01(d,j＝1.5hz,1h),7.92–7.89(m,1h),7.76–7.72(m,1h),7.69(dd,j1＝8.5hz,j2＝2.0hz,1h),3.21–3.13(m,1h),1.39(t,j＝6.5hz,6h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ150.8,149.8,141.1,134.7,131.2,129.1,128.1,127.1,126.2,123.1,123.0,121.9,120.5,114.0,34.1,23.8.

实施例5

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-4＇-叔丁基-1,1＇-联苯(83.2mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml甲苯加入到10ml反应管中，室温搅拌5h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率33％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.71(d,j＝8.5hz,1h),8.58(d,j＝8.5hz,1h),8.53(d,j＝9.0hz,1h),8.14(d,j＝2.5hz,1h),7.93–7.87(m,2h),7.76–7.73(m,1h),1.47(s,9h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ153.2,149.8,140.9,134.6,131.1,127.9,127.1,127.1,126.2,123.0,122.7,121.7,120.6,114.0,35.1,31.2.

实施例6

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-4＇-溴-1,1＇-联苯(90.3mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml乙腈加入到10ml反应管中，室温搅拌5h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率51％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.64(d,j＝8.5hz,1h),8.57(d,j＝8.5hz,1h),8.49(d,j＝8.5hz,1h),8.32(d,j＝2.0hz,1h),7.94–7.90(m,1h),7.83(dd,j1＝9.0hz,j2＝2.0hz,1h),7.79–7.76(m,1h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ151.0,141.6,134.3,133.6,132.7,131.7,127.9,126.4,123.8,123.4,123.3,123.1,120.8,113.6.

实施例7

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-4＇-氯-1,1＇-联苯(76.7mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml重蒸乙腈加入到10ml反应管中，室温搅拌1h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率47％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.63(d,j＝8.5hz,1h),8.59(d,j＝8.5hz,1h),8.46(d,j＝9.0hz,1h),8.14(d,j＝2.0hz,1h),7.95–7.92(m,1h),7.80–7.77(m,1h),7.70(dd,j1＝9.0hz,j2＝2.5hz,1h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ151.1,141.3,135.3,134.2,131.7,130.3,130.0,127.9,126.4,123.4,123.3,123.1,120.7,113.6.

实施例8

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-4＇-三氟甲氧基-1,1＇-联苯(91.6mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml乙腈(除水)加入到10ml反应管中，室温搅拌3h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，60％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.71(d,j＝8.0hz,1h),8.64–8.60(m,2h),8.46(d,j＝9.0hz,1h),8.04–8.03(m,1h),7.99–7.97(m,1h),7.84–7.81(m,1h),7.67–7.64(m,1h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ151.4,149.6–149.6(d,j＝1.25hz),141.5,134.2,131.8,128.0,126.4,123.9,123.5,123.2,122.8,121.6,121.5–119.5(d,j＝256.25).

实施例9

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-3＇-腈基-1,1＇-联苯(73.9mg),0.6mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.6mmolagno2(92.3mg)和3ml乙腈(除水)加入到10ml反应管中，室温搅拌12h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率70％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.94(d,j＝1.5hz,1h),8.73(d,j＝8.5hz,1h),8.66(d,j＝8.0hz,1h),8.27(d,j＝8.5hz,1h),8.07–8.04(m,1h),7.98(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.5hz,1h),7.92–7.88(m,1h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ152.8,142.4,133.7,132.5,134.0,128.9,127.7,126.7,125.2,123.2,121.2,118.4,113.3,113.0.

实施例10

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-3＇-甲氧基-1,1＇-联苯(75.4mg),0.45mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.45mmolagno2(69.3mg)和3ml乙腈(除水)加入到10ml反应管中，室温搅拌5h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率32％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.66(d,j＝8.5hz,1h),8.58(d,j＝8.5hz,1h),8.09(d,j＝9.0hz,1h),7.93–7.90(m,2h),7.80–7.76(m,1h),7.42(dd,j1＝9.0hz,j2＝2.0hz,1h),4.06(s,3h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ160.5,147.3,136.1,134.0,132.9,130.7,127.6,126.5,126.2,123.2,121.0,119.5,114.2,102.8,55.8.

实施例11

将0.3mmol2-(1-叠氮烯基)-3＇，5＇-二甲基-1,1＇-联苯(74.8mg),0.66mmoln-氯代丁二酰亚胺(80.1mg),0.66mmolagno2(101.6mg)和3ml乙腈(除水)加入到10ml反应管中，室温搅拌5h。向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄色固体，产率75％。

表征数据：¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.68(d,j＝8.5hz,1h),8.63(d,j＝8.5hz,1h),8.17(s,1h),7.89–7.86(m,1h),7.76–7.73(m,1h),7.45(s,1h),2.71(s,3h),2.58(s,3h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ147.6,139.5,139.1,137.7,134.6,131.9,130.74,127.2,126.1,124.9,123.3,120.5,119.3,114.3,22.2,17.6。