本发明涉及一种克瑞沙硼的制备方法。
背景技术：
克瑞沙硼(crisaborole)由安纳考尔(anacor)医药公司开发，是一种磷酸二酯酶4(pde4)抑制剂，这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(camp)水平增高，用于2岁及以上患者的轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗，具有广阔前景。2016年12月14日，经美国食品药品管理局(fda)批准上市，商品名eucrisa。
克瑞沙硼的化学名为4-[(1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈i，其结构式为：
克瑞沙硼的制备方法已有研究报道，tsutomuakama等人在bioorganic&medicinalchemistryletters19(2009)2129-2132中报道了以2-溴-5-羟基苯甲醛为原料，经上保护，芳香环上亲核取代，脱保护，还原，再上保护，低温锂化上硼酸酯，最后酸化合环制得克瑞沙硼i，反应式如下：
显然此方法步骤繁琐，并且制备硼酸酯需要低温-78℃反应，条件苛刻。另外，此文献报道的总收率低，副产物含量大，产品不易纯化，这无疑都使成本大大增加，不适合工业化生产。同时，迄今为止对克瑞沙硼的工艺研究还很少，因此，因此，亟需开发一种步骤简单，条件温和，经济环保和质量优良的制备方法，可大大促进该原料药的工业化生产，提高该药品的经济和社会效益。
技术实现要素：
本发明所要解决的问题是为了克服现有的克瑞沙硼制备方法存在步骤繁琐、反应条件苛刻、总收率低，产品不易纯化和不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种克瑞沙硼的制备方法。该方法原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产。
为实现以上目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种如式v所示的克瑞沙硼的中间体的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱和催化剂作用下，将化合物iv与联硼酸频那醇酯进行如下所示的反应，得到所述的化合物v即可；
在化合物v的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂、酰胺类溶剂和砜类溶剂中的一种或多种，更优选为1，4-二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种，例如：1，4-二氧六环。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的溶剂与化合物iv的体积摩尔比优选为2.0l/mol～10.0l/mol，更优选为3.0l/mol～5.0l/mol，例如3.92l/mol。
在化合物v的制备方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选无机碱，更优选碱金属的醋酸盐，例如：醋酸钾。所述碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物v的摩尔比值为2.0～6.0，更优选3.0～4.0，例如：3.4。
在化合物v的制备方法中，所述的催化剂可为本领域进行此类反应的常规催化剂，优选含pd的催化剂，更优选pd(dppf)cl2、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2和pd2(dba)3中的一种或多种，例如：pd(dppf)cl2。所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物v的摩尔比值为0.01～0.5，更优选0.01～0.05，例如：0.026。
在化合物v的制备方法中，所述的联硼酸频那醇酯的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物v的摩尔比值为1.0～5.0，更优选1.0～2.0，例如：1.05。
在所述的化合物v的制备方法中，优选的化合物v的制备方法包括下列步骤：将化合物iv、联硼酸频那醇酯、碱和溶剂的混合溶液进行氮气置换，加入催化剂，进行所述的反应制得所述的化合物v。
在化合物v的制备方法中，所述的反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为80～120℃，更优选为90～100℃。
在化合物v的制备方法中，所述的反应优选在氮气保护下进行。
在化合物v的制备方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物iv消失时为反应终点。所述的反应时间优选10～30小时。
在化合物v的制备方法中，所述的反应后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选为过滤，浓缩滤液，加入有机溶剂和水，分液，浓缩有机相，用有机溶剂结晶。例如：过滤，减压浓缩滤液去除1，4-二氧六环，加入乙酸乙酯和水，搅拌分液，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，浓缩掉至1/4～1/3体积，加入正庚烷进行结晶。
所述的化合物v的制备方法，还可进一步包括下述步骤：溶剂中，在酸的作用下，化合物iii与2，3-二氢吡喃进行如下所示的反应得到所述的化合物iv即可；
在化合物iv的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或数种，更优选为卤代烃类溶剂，例如：二氯甲烷。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的溶剂与化合物iii的体积摩尔比优选为1.0l/mol～5.0l/mol，例如3.0l/mol。
在化合物iv的制备方法中，所述的酸可以是本领域进行此类反应的常规酸，优选有机酸，更优选甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。例如，对甲苯磺酸。
在化合物iv的制备方法中，所述的酸的用量为本领域常规当量，只要不影响反应进行，优选其与化合物iii的摩尔比值为0.02～0.5，更优选为0.05～0.2，例如0.1。
在化合物iv的制备方法中，所述的2，3-二氢吡喃的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物iii的摩尔比值为1.0～3.0，例如：2.0。
在化合物iv的制备方法中，所述的反应的反应温度为进行此类反应的常规温度，优选为室温。
在化合物iv的制备方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物iii消失时为反应终点。所述的反应时间优选4～24小时，例如：12小时。
在化合物iv的制备方法中，所述的反应后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选为中和，分液，干燥，浓缩。例如，向体系中加入1％的氨水，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。
所述的化合物v的制备方法，还可更进一步包括下述步骤：溶剂中，在碱的作用下，化合物ii与对氟苯腈进行如下所示的反应得到所述的化合物iii即可；
在化合物iii的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为酰胺类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更优选为酰胺类溶剂，例如：n，n-二甲基甲酰胺。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的溶剂与化合物ii的体积摩尔比优选为0.5l/mol～2.0l/mol，例如1.2l/mol。
在化合物iii的制备方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选无机碱，更优选碱金属的碳酸盐，例如：碳酸钾。所述碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物ii的摩尔比值为1.0～3.0，更优选1.05～2.0，例如：1.09。
在化合物iii的制备方法中，所述的对氟苯腈的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物ii的摩尔比值为0.8～2.0，更优选0.9～1.2，例如：1.0。
在化合物iii的制备方法中，所述的反应的反应温度为进行此类反应的常规温度，优选为80～90℃。
在化合物iii的制备方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物ii消失时为反应终点。所述的反应时间优选5～24小时，例如：15小时。
在化合物iii的制备方法中，所述的反应后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选为降温，淬灭反应，过滤。例如，降温，加水淬灭反应，过滤，烘干得到产品。
本发明还提供了一种如式i所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，在酸的作用下，将如上所述的化合物v进行如下所示的酸化环合反应得到化合物i即可；
在化合物i的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂，更优选为甲醇和/或乙醇。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的溶剂与化合物v的体积摩尔比优选为10.0l/mol～1.0l/mol，更优选为4.0l/mol～2.0l/mol，例如2.8l/mol。
在化合物i的制备方法中，所述的酸可以是本领域进行此类反应的常规酸，优选无机酸和/或有机酸，更优选盐酸、硫酸、氢溴酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，最优选盐酸。
在化合物i的制备方法中，所述的酸优选以酸的水溶液的形式参与到反应中。所述的酸的水溶液的的摩尔浓度可为本领域此类反应常规的摩尔浓度，优选1mol/l～15mol/l，更优选3mol/l～12mol/l，例如6.0mol/l。
在化合物i的制备方法中，所述的酸的用量为本领域常规当量，只要不影响反应进行，优选其与化合物v的摩尔比值为2.0～30.0，更优选为5.0～20.0，例如9.12。
在化合物i的制备方法中，所述的反应的反应温度为进行此类反应的常规温度，优选为室温，更优选20～30℃。
在化合物i的制备方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物v消失时为反应终点。所述的反应时间优选2～30小时，例如：20小时。
在化合物i的制备方法中，所述的反应后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选为过滤，滤饼用溶剂洗，烘干。例如，将反应液在0～5℃下搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇和水淋洗，烘干。
本发明中，化合物i的反应路线优选如下：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明所述的室温是指0～30℃。
本发明的积极进步效果在于：相比于现有技术，本发明所提供的克瑞沙硼的制备方法，具有原料易得，步骤简单，反应条件温和，质量可控，对环境友好，成本低廉等特点，有利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，具体操作中未限定温度的，均在室温下进行。
实施例1
中间体iii的制备，反应式如下：
向三口瓶中依次加入2-溴-5-羟基苯甲醇ii(374g，1.84mol)，n,n-二甲基甲酰胺(2.2l)，碳酸钾(509g，2mol)和对氟苯腈(223.1g，1.84mol)，加完后，将反应体系升温至80～90℃反应，tlc监控至反应完全，将体系缓慢加入到水中(4.4l)淬灭。
过滤，烘干得类白色固体，即中间体iii，hplc纯度96.5％，收率95.7％；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ(ppm)：4.75(s，2h)，6.88(dd，j＝8.5，2.9hz，1h)，7.02(d，j＝8.8hz，1h)，7.26(d，j＝2.6hz，1h)，7.56(d，j＝8.5hz，1h)，7.62(d，j＝8.8hz，2h)。
实施例2
中间体iii的制备，反应式如下：
向三口瓶中依次加入2-溴-5-羟基苯甲醇ii(20.3g，0.1mol)，n，n-二甲基甲酰胺(50ml)，碳酸钾(27.6g，0.2mol)和对氟苯腈(14.5g，0.12mol)，加完后，将反应体系升温至80～90℃反应，tlc监控至反应完全，将体系缓慢加入到水中(250ml)淬灭。
过滤，烘干得类白色固体，即中间体iii，hplc纯度93.5％，收率96.2％。
实施例3
中间体iv的制备，反应式如下：
向三口瓶中加入中间体iii(30.4g，0.1mol)，二氯甲烷(300ml)，2，3-二氢吡喃(16.8g，0.2mol)和对甲苯磺酸一水合物(1.9g，0.01mol)，室温下搅拌过夜。
向体系中加入1％的氨水100ml，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物，加入石油醚结晶，得类白色固体，即中间体iv，hplc纯度98.7％，收率88％；1hnmr(300mhz，cdcl3)δ(ppm)1.64～1.86(m，6h)，3.55(m，1h)，3.88(m，1h)，4.53(d，j＝10.5hz，1h)，4.77(d，j＝10.2，2.7hz，2h)，6.84(dd，j＝8.7，4.2hz，1h)，7.01(dd，j＝6.6，3.6hz，2h)，7.27(d，j＝2.4hz，1h)，7.54(d，j＝6.3hz，1h)，7.60(dd，j＝6.6，3.6hz，2h)。
实施例4
中间体iv的制备，反应式如下：
向三口瓶中加入中间体iii(30.4g，0.1mol)，二氯甲烷(100ml)，2，3-二氢吡喃(9.24g，0.12mol)和对甲苯磺酸一水合物(0.38g，0.002mol)，室温下搅拌过夜。
向体系中加入1％的氨水100ml，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物，加入石油醚结晶，得类白色固体，即中间体iv，hplc纯度96.5％，收率90％。
实施例5
中间体v的制备，反应式如下：
向100l反应釜中加入中间体iv(3.17kg，8.16mol)，1，4-二氧六环(32l)，搅拌5分钟。加入联硼酸频那醇酯(2.18kg，8.57mol)和醋酸钾(2.72kg，27.74mol)。加完后，氮气置换，然后加入催化剂pd(dppf)cl2(179g，214mmol)，升温至90～100℃反应20小时。
过滤，滤液减压浓缩除去1，4-二氧六环，加入乙酸乙酯(30l)和水(10l)，搅拌分液，乙酸乙酯相用饱和盐水(10l)洗涤一次，有机相减压浓缩至8～10l体积，加入正庚烷(60l)进行结晶，得类白色固体，即中间体v，hplc纯度99.1％，收率71％。1hnmr(dmso-d6)δ7.84(d，j＝6.0hz1h)，7.61(d，j＝2.1hz，2h)，7.24(d，j＝1.5hz，1h)，7.04(d，j＝1.8hz，2h)，7.01(d，j＝1.8hz，1h)，4.86(dd，j＝42.6，22.8hz，2h)，4.75(t，1h)，3.86(m，1h)，3.51(m，1h)，1.48～1.85(m，6h)，1.3(s，12h)。
实施例6
中间体v的制备，反应式如下：
向三口瓶中加入中间体iv(38.8g，0.1mol)，1，4-二氧六环(1000ml)，搅拌5分钟。加入联硼酸频那醇酯(50.8g，0.2mol)和醋酸钾(39.2g，0.4mol)。加完后，氮气置换，然后加入催化剂pd(dppf)cl2(4.2g，0.005mol)，升温至90～100℃反应15小时。
过滤，滤液减压浓缩除去1，4-二氧六环，加入乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)，搅拌分液，乙酸乙酯相用饱和盐水(1l)洗涤一次，有机相减压浓缩至100～120ml体积，加入正庚烷进行结晶，得类白色固体，即中间体v，收率70％。
实施例7
克瑞沙硼i的制备，反应式如下：
向三口瓶中加入中间体v(43.5g，100mmol)，甲醇(280ml)，搅拌5分钟。30℃以下，加入浓盐酸(76ml)，加完后，将反应体系保持在20～30℃反应20小时。将体系降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇和水淋洗，烘干，得到白色固体，即克瑞沙硼i，hplc纯度99.8％，收率75％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm4.95(s，2h)，7.08(dd，j＝7.9，2.1hz，1h)，7.14(d，j＝8.8hz，1h)，7.15(d，j＝2.1hz，1h)，7.78(d，j＝7.9hz，1h)，7.85(d，j＝9.1hz，2h)，9.22(s，1h)。
实施例8
克瑞沙硼i的制备，反应式如下：
向三口瓶中加入中间体v(43.5g，0.1mol)，乙醇(1000ml)，搅拌5分钟。30℃以下，加入3mol/l盐酸(167ml)，加完后，将反应体系保持在20～30℃反应24小时。将体系降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇和水淋洗，烘干，得到白色固体，即克瑞沙硼i，hplc纯度99.7％，收率81％。
实施例9
克瑞沙硼i的制备，反应式如下：
向三口瓶中加入中间体v(43.5g，0.1mol)，乙醇(1000ml)，搅拌5分钟。30℃以下，加入4mol/l甲磺酸水溶液(167ml)，加完后，将反应体系保持在20～30℃反应24小时。将体系降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用乙醇和水淋洗，烘干，得到白色固体，即克瑞沙硼i，hplc纯度99.7％，收率92％。
对比例1
通过化合物vi的制备化合物i，反应式如下：
向10l四口瓶中加入中间体iv(388g，1.0mol)，无水四氢呋喃(3.9l)，搅拌10分钟。氮气保护下，降温至-78℃，滴加2.5mol/l正丁基锂的正己烷溶液(460ml，1.15mol)，加完后，保温-75～80℃反应1小时。
滴加硼酸三异丙酯(282.1g，1.5mol)，加完后，保温-75～80℃反应1～2小时。滴加1mol/l盐酸溶液淬灭反应，然后缓慢升温至室温，tlc显示有部分水解发生，将体系减压浓缩至干，残留物即为化合物vi，直接用于下一步。
向上述浓缩残留物中加入甲醇(6.5l)，搅拌10分钟，加入3mol/l盐酸(1.5l)，加完后，将反应体系保持在20～30℃反应24小时。将体系降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇和水淋洗，烘干，得到类白色固体，即克瑞沙硼i，hplc纯度97.9％，两步收率38％。