本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸头孢替安的合成方法
背景技术：
头孢替安盐酸盐是由日本武田公司研发于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。已有文献均以7-氨基头孢霉烷酸(7-aca)为原材料，其3位与1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑(dmmt)在碳酸氢钠或二氯磷酸，三氯醋酸，三氟化硼等催化作用下缩合制得3-[[[(n,n)-二甲基-氨基乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1h氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(7-acmt)。此方法工艺已经十分成熟，但产品总收率和纯度均不理想。公开号为cn06967091a的专利公开了一种使用甲基磺酸代替三氟化硼为催化剂制备7-actm的方法，收率得到改善，但反应时间明显延长。
对7位合成主要有4种方法：
方法1：先与4-氯-3-氧代丁酰氯(cobc)进行酰胺化后再与硫脲反应闭环制得头孢替安盐酸盐。但是cobc不易运输，不适合工业化生产。
方法2：酰氯法。公开号为cn101096373a的专利公开了一种先将甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸和二氯亚砜反应制得甲酰氨基-噻唑基-4-乙酰氯，再和7-acmt进行缩合的方法，该方法的生产过程不易控制，且制得的粗品需多次精制才能达到相应的质量要求。公开号为cn101648961a的专利公开了一种用氨噻唑乙酸盐酸盐(ata·hcl)与酰化试剂反应制得酰氯盐酸盐(atc·hcl)，再进一步合成制得头孢替安盐酸盐的方法，首次采用液体氯化剂制备盐酸头孢替安，此方法比较适合工业化，不足之处在于反应温度相对较低，酰氯合成反应时间较长。cn102850381a的专利也采用此法，atc·hcl和盐酸头孢替安的收率均不高，反应时间也较长，且最终产品最大杂质达到0.28％。
方法3：混合酸酐法。公告号为cn103910749b的专利公开了一种以氨基噻唑乙酸为原料，经甲酰化、成混酐活化，再与7-acmt反应制备盐酸头孢替安的方法，中间体及产品的收率和纯度均不理想。公告号为cn104910190b的专利公开了一种使用混合酸酐与7-acmt反应制备盐酸头孢替安的方法，收率较高，但所用混合酸酐的合成需要超低温，不利于工业化生产。
方法4：活性酯法。公开号为cn107488185a的专利公开了一种先将氨基噻唑乙酸与dmmt反应，再与7-aca形成的内酯反应得到盐酸头孢替安的方法，最大单杂达到0.49％。有专利用7-aca先与二苯并噻唑反应，再与活性酯反应，这样与头孢母核的7-位进行氮酰化反应，同时也与母核的3-位进行亲核取代反应，得到头孢替安，此方法同时进行多个位点的反应，收率较低，杂质较多。专利cn103012436，将甲酰胺基噻唑乙酸制备的活性酯与头孢母核的7-位进行n酰化反应，但多次实验所得产品收率与纯度波动较大。
除上述方法之外，公告号为cn104356146b的专利公开了一种在7-actm反应液中直接加入atc·hcl一锅生成盐酸头孢替安的方法，减少了中间体损失，提高了收率。但需要提前准备不稳定的酰氯，给操作带来困难，另外一锅法中含有中间体反应液及析晶母液，即使产品纯度合格，含量很难保障，产品质量可控性较低。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种盐酸头孢替安的合成方法，与现有技术相比，本发明提供的盐酸头孢替安的合成方法无需特殊设备，反应条件相对温和，缩短了整体反应时间，所得中间体及成品纯度较高且质量稳定，总体收率较高，适合工业化生产。
本发明提供的盐酸头孢替安的合成方法，按以下步骤进行。
(1)在碳酸二甲酯溶剂中加入dmmt和7-aca，加入另一种溶剂，缓慢加入催化剂，控温20～30℃反应，反应结束后加入还原剂，加入分散剂，滴加一种碱调节ph，降温析晶，得到7-acmt。
(2)二氯甲烷溶剂中加入氨基噻唑乙酸盐酸盐，降温后加入三氯氧磷，缓慢滴加催化剂i，升温加入催化剂ii，控温10～20℃反应，反应结束后加入二氯甲烷析晶，过滤，得氨基噻唑乙酰氯盐酸盐。
(3)将7-acmt溶解于极性混合溶剂中，分三批加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐，每次加完后滴加一种缚酸剂调节ph，控温-10～0℃反应，反应完毕后加入二氯甲烷，滴加浓盐酸调节ph至1.5～2.5，加入还原剂，升至室温萃取，加入丙酮析晶。
反应路线如下：
其中：
步骤(1)中加入的另一种溶剂为枸橼酸、酒石酸、2－羟基丁二酸、醋酸、苯甲酸中的一种或几种，该溶剂与7-aca的摩尔比为1～3：1；
步骤(1)中催化剂为三氟化硼-碳酸二甲酯络合物，三氟化硼碳酸二甲酯络合物与7-aca的摩尔比为6～8：1；
步骤(1)中还原剂为连二亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，分散剂为异丙醇和正丁醇的一种或两种。还原剂与7-aca的摩尔比为0.1～0.3：1，分散剂与7-aca的比为：6～10：1(v/w)。
步骤(1)中的碱为1：1氨水溶液、浓氨水、三乙胺、氢氧化钠中的一种，析晶ph值为3.0～4.5。
步骤(2)中在-5～5℃下加入催化剂i，然后升温至10～20℃加入催化剂ii，催化剂i为n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种，催化剂ii为碘化钠、碘化钾中的一种。
步骤(3)中极性混合溶剂为乙腈-水，乙腈、水、7-acmt的摩尔比为2～3：4～6：1。
步骤(3)中的缚酸剂为浓氨水、三乙胺、氢氧化钠中的一种，三次调节ph分别为6.0～7.0，5.5～6.5，4.5～5.0。
步骤(3)中还原剂为连二亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，还原剂与7-acmt的摩尔比为0.1～0.3：1。
步骤(3)中丙酮分两次缓慢加入，丙酮与7-acmt的比为：6～10：1(v/w)，析晶温度为20～30℃，析晶时间为1～2h。
本发明提供的一种盐酸头孢替安的合成方法，取得以下有益效果：
(1)7-acmt合成过程中，加入另一种溶剂与碳酸二甲酯组成混合溶剂，一方面会调节溶液的极性，改变质子浓度，增大7-aca与dmmt的溶解性，形成均相反应，另一方面，对反应起到适当的抑制作用，使反应更加平稳柔和，减少副产物的产生；使用高浓度的三氟化硼碳酸二甲酯作为催化剂，提高了3-位取代反应活性。
(2)atc·hcl合成过程中，加入碱性催化剂i有利于减少副产物，增大产物纯度；此步骤为固液两相反应，加入催化剂ii有利于反应物充分接触，加快了反应速率，缩短了反应时间，使反应更加彻底，所得atc·hcl收率更高。
(3)盐酸头孢替安合成过程中，使用极性混合溶剂，调节体系中质子浓度，有利于7-acmt的溶解，形成均相体系；用一种缚酸剂三次回调ph(酰氯与氨基反应，生成一份子盐酸，生成的盐酸与缚酸剂反应，生成盐酸盐)，与一次性调节ph相比，加快了反应速率且不至于使反应过于剧烈，使反应更彻底。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不因此而限定本发明的内容。
实施例1
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，枸橼酸7.06g，边搅拌边加入dmmt6.36g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至3.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-acmt湿品18.82g，hplc检测纯度99.4％，最大单杂0.08％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入氨基噻唑乙酸盐酸盐20.00g，降温至-5～5℃，加入三氯氧磷31.62g，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺13.32g，加毕升温至10～20℃，加入碘化钠2.00g。控温10～20℃反应，30min后hplc监控反应结束，降温至-5～5℃，加入二氯甲烷200ml析晶1h，过滤得氨基噻唑乙酰氯盐酸盐湿品23.40g，纯度99.1％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(1：2，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-acmt，降温至0～10℃，缓慢滴加三乙胺调节ph至8.0，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐5.0g，缓慢加入三乙胺调节ph至6.5，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐4.0g，缓慢加入三乙胺调节ph至6.0，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐2.5g，缓慢加入三乙胺调节ph至5.0。控温-10～0℃反应，1h后hplc监控反应完成，加入二氯甲烷200ml，滴加浓盐酸调节ph至1.5，加入连二亚硫酸钠3.0g，搅拌10min，萃取分液，保留水层，室温下缓慢滴加丙酮60ml析晶1h，降温至5～15℃滴加40ml丙酮析晶1h。抽滤，真空干燥，得盐酸头孢替安18.37g，以7-aca计总摩尔收率83.5％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂0.08％。
实施例2
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，2-羟基丁二酸9.86g，边搅拌边加入dmmt6.36g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物40.62g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠2.56g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至4.5，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-acmt湿品18.65g，hplc检测纯度98.9％，最大单杂0.09％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入氨基噻唑乙酸盐酸盐20.00g，降温至-5～5℃，加入三氯氧磷31.62g，缓慢滴加n,n-二甲基甲酰胺7.53g，加毕升温至10～20℃，加入碘化钾2.00g。控温10～20℃反应，30min后hplc监控反应结束，降温至-5～5℃，加入二氯甲烷200ml析晶1h，过滤得氨基噻唑乙酰氯盐酸盐湿品22.94g，纯度99.3％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(1：3，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-acmt，降温至0～10℃，缓慢滴加浓氨水调节ph至8.0，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐5.0g，浓氨水调节ph至6.8，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐4.0g，加浓氨水调节ph至5.8，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐2.5g，用浓氨水调节ph至4.8。控温-10～0℃反应，反应完成后加入二氯甲烷200ml，滴加浓盐酸调节ph至2.0，加入连二亚硫酸钠3.0g，搅拌10min，萃取分液，保留水层，室温下缓慢滴加丙酮60ml，析晶1h，降温至5～15℃缓慢滴加丙酮40ml，析晶1h。抽滤，真空干燥，得盐酸头孢替安18.19g，以7-aca计总摩尔收率82.7％，hplc检测纯度99.7％，最大单杂0.06％。
实施例3
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，醋酸6.62g，边搅拌边加入dmmt6.36g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物46.42g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠0.64g，搅拌10min转至水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至4.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-acmt湿品18.82g，hplc检测纯度99.4％，最大单杂0.08％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入氨基噻唑乙酸盐酸盐20.00g，降温至-5～5℃，加入三氯氧磷31.62g，缓慢滴加n,n-二甲基乙酰胺8.97g，加毕升温至10～20℃，加入碘化钠2.00g。控温10～20℃反应，30min后hplc监控反应结束，降温至-5～5℃，加入二氯甲烷200ml析晶1h，过滤得氨基噻唑乙酰氯盐酸盐湿品22.36g，纯度99.2％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(3：4，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-acmt，降温至0～10℃，缓慢滴加三乙胺调节ph至8.0，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐5.0g，缓慢加入10％氢氧化钠溶液调节ph至6.5，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐4.0g，缓慢加入10％氢氧化钠溶液调节ph至6.0，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐2.5g，缓慢加入10％氢氧化钠溶液调节ph至5.0。控温-10～0℃反应，1h后hplc监控反应完成，加入二氯甲烷200ml，滴加浓盐酸调节ph至1.5，加入连二亚硫酸钠3.0g，搅拌10min，萃取分液，保留水层，室温下缓慢滴加丙酮60ml析晶1h，降温至5～15℃滴加40ml丙酮析晶1h。抽滤，真空干燥，得盐酸头孢替安18.28g，以7-aca计总摩尔收率83.1％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂0.06％。
实施例4
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，枸橼酸14.12g，边搅拌边加入dmmt6.36g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min转入水中，加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至4.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-acmt湿品18.82g，hplc检测纯度99.4％，最大单杂0.06％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入氨基噻唑乙酸盐酸盐20.00g，降温至-5～5℃，加入三氯氧磷31.62g，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺13.32g，加毕升温至10～20℃，加入碘化钾2.00g。控温10～20℃反应，30min后hplc监控反应结束，降温至-5～5℃，加入二氯甲烷200ml析晶1h，过滤得氨基噻唑乙酰氯盐酸盐湿品23.65g，纯度99.2％。
(3)500ml三口瓶中加入乙腈-水(1：3，v/v)80ml，边搅拌边加入步骤(1)所得7-acmt，降温至0～10℃，缓慢滴加三乙胺调节ph至8.0，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐5.0g，缓慢加入三乙胺调节ph至6.5，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐4.0g，缓慢加入三乙胺调节ph至6.0，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐2.5g，缓慢加入三乙胺调节ph至5.0。控温-10～0℃反应，1h后hplc监控反应完成，加入二氯甲烷200ml，滴加浓盐酸调节ph至1.5，加入连二亚硫酸钠3.0g，搅拌10min，萃取分液，保留水层，室温下缓慢滴加丙酮60ml析晶1h，降温至5～15℃滴加40ml丙酮析晶1h。抽滤，真空干燥，得盐酸头孢替安18.50g，以7-aca计总摩尔收率84.1％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂0.04％。
对比例1：
500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，边搅拌边加入dmmt6.36g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至4.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤得7-acmt湿品17.03g，hplc检测纯度98.1％，最大单杂0.39％
对比例2：
500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入氨基噻唑乙酸盐酸盐20.00g，降温至-5～5℃，加入三氯氧磷31.62g，缓慢滴加dipea13.32g，控温10～20℃反应，反应2h后hplc监控反应结束，降温至-5～5℃，加入二氯甲烷200ml析晶1h，过滤得氨基噻唑乙酰氯盐酸盐湿品12.36g，纯度98.1％。
对比例3：
500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入氨基噻唑乙酸盐酸盐20.00g，降温至-5～5℃，加入三氯氧磷31.62g，控温10～20℃反应，反应4h后hplc监控反应结束，降温至-5～5℃，加入二氯甲烷200ml析晶1h，过滤得氨基噻唑乙酰氯盐酸盐湿品11.80g，纯度95.6％。
对比例4：
500ml三口瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺-乙腈-水(1：2：6)80ml，边搅拌边加入7-acmt18.00g，降温至0～10℃，缓慢滴加三乙胺调节ph至8.0，加入氨基噻唑乙酰氯盐酸盐11.50g，用三乙胺调节ph至5.0。控温-10～0℃反应，hplc监控反应完成，加入二氯甲烷200ml，滴加浓盐酸调节ph至1.5，加入连二亚硫酸钠3.0g，搅拌10min，萃取分液，保留水层，室温下缓慢滴加丙酮60ml析晶1h，降温至5～15℃缓慢滴加丙酮40ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得盐酸头孢替安16.54g，以7-aca计总摩尔收率75％，hplc检测纯度97.89％，最大单杂0.54％。