本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种盐酸头孢替安的制备方法。
背景技术：
盐酸头孢替安，化学名(6r,7r)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1h-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为第二代头孢菌素类抗生素，临床使用其二盐酸盐(cefotiamdihydrochloride)与缓冲剂碳酸钠混粉制剂(商品名pansporin)。本品对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌，克氏肺炎菌，奇异变形菌，嗜血杆菌有很强的抗菌作用。对柠檬酸杆菌，肠杆菌，吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。
现有的制备头孢替安酯盐酸盐的方法中，通常有以下几种途径：
工艺一：将氨基噻唑乙酸与卤化试剂反应制成活化的酰氯中间体，再与7-aca发生7位酰化反应，该工艺要求7位酰化反应对低温反应有严格要求，并且酰氯中间体易水解，还要严格控制加入方法，另外由于该酰氯中间体是微溶状态，与7-aca发生的是固液两相反应，影响酰化步骤收率，最终产品总收率。使用的卤化试剂会污染空气，不利于工业化生产。
工艺二：将氨基噻唑乙酸与特戊酰氯反应制备酸酐中间体，再与7-aca发生7位酰化反应，仍然对低温反应有严格要求。
技术实现要素：
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的盐酸头孢替安的制备方法，该制备方法缩短了反应路线，反应过程容易控制，收率及纯度较高，产品副产物少，具有环境友好的优点，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种盐酸头孢替安的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
将化合物ⅱ、缩合剂、水及有机溶剂加入反应瓶进行溶解，将温度控制在0-10℃，缓慢加入氨基噻唑乙酸(ⅲ)，加入碱调ph，进行搅拌反应1-2h，并将化合物ⅱ残留控制在3％以下，加入二氯甲烷进行萃取，加浓盐酸，加活性炭脱色，用丙酮析晶、离心、干燥，制得盐酸头孢替安(ⅰ)。
作为优选地，所述化合物ⅱ制备方法包括如下步骤：将1-(2-二甲胺乙基)-1,2,3,4-四氨唑-5-硫醇(dmmt)、三氟化硼-乙腈、乙腈、丁醇加入到反应罐，控制温度0-5℃，缓慢滴加7-aca、控制在0-5℃搅拌反应1.5h，反应过程中加入适量的盐酸，反应结束，再通入干燥氯化氢气体，用丙酮析晶，离心，干燥得到化合物ⅱ。
作为优选地，所述缩合剂为4,6,-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪或2,4,6-三氯
-1,3,5-三嗪，缩合剂与化合物ⅱ摩尔比为1.1:1倍；进一步优选，4,6,-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪。
作为优选地，所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、乙酸乙酯或n,n-二甲基甲酰胺，进一步优选，乙腈或n,n-二甲基甲酰胺。
作为优选地，所述的碱为三乙胺、二乙胺、吡啶或氢氧化钠，碱的摩尔数为化合物ⅱ的1.5-1；进一步优选，三乙胺或氢氧化钠。
作为优选地，所述的ph值为4-5.5，进一步优选，ph值为5。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明将化合物ⅱ与氨基噻唑乙酸(ⅲ)在廉价的缩合剂条件下直接反应，缩短反应步骤，提高产品总收率，避免污染环境酰化试剂的使用。
(2)本发明工艺简单，反应过程容易操作，产品收率及纯度高，副产物较少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
化合物ⅱ的制备
将1-(2-二甲胺乙基)-1,2,3,4-四氨唑-5-硫醇(dmmt)51.97g(0.3mol)、三氟化硼-乙腈(0.6mol，按照三氟化硼计算)、乙腈200ml、丁醇150ml加入到反应罐，控制温度0-5℃，缓慢滴加81.68g(0.3mol)7-aca、控制在0-5℃搅拌反应1.5h，反应过程中2m的盐酸(0.6mol)，反应结束，再通入干燥氯化氢气体，用丙酮析晶，离心，干燥得到114.72g化合物ⅱ，收率90％，纯度99.3％。
实施例1
盐酸头孢替安的制备
将化合物ⅱ30g(0.07mol)、2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(0.077mol)、水80ml及160ml乙腈加入反应瓶进行溶解，将温度控制在0-10℃，缓慢加入氨基噻唑乙酸(ⅲ)11.07g(0.07mol)，加入0.106mol三乙胺调ph至4，进行搅拌反应1-2h，并将化合物ⅱ残留控制在3％以下，加入二氯甲烷150ml进行萃取，加浓盐酸，加活性炭脱色，用丙酮析晶、离心、干燥，制得盐酸头孢替安(ⅰ)33.86g，收率80％，纯度99.0％，最大单杂1.81％。
实施例2
盐酸头孢替安的制备
将化合物ⅱ30g(0.07mol)、4,6,-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪(0.07mol)、水80ml及160ml丙酮加入反应瓶进行溶解，将温度控制在0-10℃，缓慢加入氨基噻唑乙酸(ⅲ)11.08g(0.07mol)，加入0.106mol三乙胺调ph至5，进行搅拌反应1-2h，并将化合物ⅱ残留控制在3％以下，加入二氯甲烷150ml进行萃取，加浓盐酸，加活性炭脱色，用丙酮析晶、离心、干燥，制得盐酸头孢替安(ⅰ)39.96g，收率95％，纯度99.6％，最大单杂0.05％。
实施例3
盐酸头孢替安的制备
将化合物ⅱ30g(0.07mol)、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(0.077mol)、水80ml及160mln，n-二甲基甲酰胺加入反应瓶进行溶解，将温度控制在0-10℃，缓慢加入氨基噻唑乙酸(ⅲ)11.07g(0.07mol，分子量：158.18)，加入0.07mol氢氧化钠调ph至5.5，进行搅拌反应1-2h，并将化合物ⅱ残留控制在3％以下，加入二氯甲烷150ml进行萃取，加浓盐酸，加活性炭脱色，用丙酮析晶、离心、干燥，制得盐酸头孢替安(ⅰ)39.24g，收率93％，纯度99.3％，最大单杂0.07％。