本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种匹伐他汀钙中间体的合成方法。
背景技术：
匹伐他汀钙的公开功能为降血脂药物(hmg-coa还原酶抑制剂)，是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的hmg-coa还原酶抑制剂，属于他汀类药物，主要通过对一种叫作hmg-coa还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。因此研究匹伐他汀钙的合成路线具有重要意义。
6-[[(1e)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是匹伐他汀钙的关键中间体，目前常用的匹伐他汀钙合成路线中大都需要合成此中间体。
经过对现有的技术检索发现，目前主流的匹伐他汀钙合成路线主要有以下几条：
合成路线一，专利ep304063中，e-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛与乙酰乙酸乙酯对接后经还原、拆分成盐得到匹伐他汀钙，该方法步骤长，工艺苛刻，且先对接后拆分，在四种光学异构体中筛选其中一种，使得其收率十分低。
合成路线二，专利wo2007/132482中，通过相对较短的反应步骤，在温和的条件下制备了匹伐他汀及其盐。通过wittig反应，使2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲基膦盐和(3r,5s)-6-氧代-3.5-二羟基-3,5-0-亚异丙基乙酸叔丁酯进行反应，制得的具有二氧六环部分的中间体后，再将其转换为具有二羟基部分的中间体的胺盐形态后，制备匹伐他汀或其盐。该方法制备的中间体的纯度不高，并且残留了wittig反应生成的三苯基氧磷，并且中间体后处理的方式采取了成铵盐的形式，增加了处理的复杂度，最终反式构型的纯度也不高。
合成路线三，美国专利us6875867b2报道了一种新的连接方法，利用了(4r,6s)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与三氟甲磺酸酐反应，再与1-苯基-5-巯基四氮唑作用形成硫醚，进一步氧化成砜，砜与他汀母核醛通过茱莉亚烯烃化反应得到具有良好e式立体选择性的中间体，并且具有高的收率和光学纯度。但是该路线的缺点是使用了价格较为昂贵的三氟甲磺酸酐，而且还使用了1-苯基-5-巯基四氮唑，原子经济性不高。
合成路线四，中国专利cn102174039a以(4r,6s)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为起始原料，与1，1’-(1.4-亚苯基)双(1h-四唑-5-硫醇)及偶氮二甲酸二异丙酯在四氢呋喃中进行mitsunobu反应，再经氧化反应得到砜化合物，最后与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛在碱性环境下得到匹伐他汀钙关键中间体。此方法步骤长，有深冷反应使得条件较为苛刻，并且经过了多次柱层析，收率较低。
通过上述综述可知，目前关于合成匹伐他汀钙的主要困难为与对接产物立体选择性的反应效果。上述路线或因为原料的昂贵和原子经济性不好，或因为反应的条件较为苛刻需要柱层析，或因为后处理复杂难以得到纯度较高的匹伐他汀钙，使得上述路线的工业化生产存在瓶颈，因此发展原料廉价易得，反应条件温和，原子经济性好的匹伐他汀钙中间体的合成路线具有广阔的前景。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，本发明原料廉价易得，路线新颖，原子经济性好，绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，纯化处理简单，适合工业化生产，立体选择性好，收率高，制备得到的匹伐他汀钙中间体纯度好。
本发明提出的一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤：2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基与三巯基均三嗪在氢氧化钠催化下反应得到物质a；然后经氧化剂作用氧化得到物质b；再与(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在氢化钠催化下反应得到匹伐他汀钙中间体；其中，物质a、物质b、匹伐他汀钙中间体的结构式如下：
优选地，氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物、间氯过氧苯甲酸中的一种。
优选地，制备物质a的反应溶剂为醇类溶剂。
优选地，制备物质a的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种。
优选地，制备物质a的反应温度为10-50℃；优选40℃。
优选地，制备物质a的反应时间为12-18h。
优选地，制备物质a的具体步骤为：将氢氧化钠水溶液、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、反应溶剂、三巯基均三嗪混匀，进行反应，纯化得到物质a。
纯化的具体步骤为：调节ph至中性，浓缩除去反应溶剂，萃取有机相，干燥，浓缩，重结晶得物质a。
优选地，用乙酸乙酯萃取有机相。
优选地，重结晶溶剂为乙醇。
优选地，制备物质b的反应温度为室温。
优选地，制备物质b的反应时间为24-30h。
优选地，氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物时，制备物质b的反应溶剂为异丙醇。
优选地，氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，制备物质b的反应溶剂为二氯甲烷。
优选地，制备物质b的具体步骤为：将物质a、反应溶剂、氧化剂混匀，进行反应，纯化得到物质b。
优选地，当氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物时，纯化步骤为过滤得到物质b。
优选地，氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，纯化步骤为：用亚硫酸钠淬灭反应，加水萃取有机相，干燥，浓缩得到物质b。
优选地，制备匹伐他汀钙中间体的反应溶剂为四氢呋喃。
优选地，制备匹伐他汀钙中间体的反应温度为-60至0℃。
优选地，制备匹伐他汀钙中间体的反应时间为12-24h。
优选地，制备匹伐他汀钙中间体的具体步骤为：将物质b、反应溶剂、(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，降温，加入氢化钠，保温反应，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，纯化得到匹伐他汀钙中间体。
优选地，纯化的具体步骤为：萃取有机相，干燥，浓缩，重结晶得到匹伐他汀钙中间体。
优选地，用乙酸乙酯萃取有机相。
优选地，重结晶溶剂为异丙醇。
优选地，2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、三巯基均三嗪、氢氧化钠的摩尔比为3-3.5：1：3.3-4.5。
优选地，当氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物时，物质a、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1：0.15：12-18。
优选地，当氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，物质a与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：12-18。
优选地，物质b与氢化钠的摩尔比为1：3.6-6；优选1：4.5。
优选地，物质b与(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的摩尔比为1：3.15-4.5。
上述物质a的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述物质b的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述匹伐他汀钙中间体的制备过程中，不规定反应溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
本发明的优选合成路线如下：
本发明以2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基为起始原料，在氢氧化钠催化下与三巯基均三嗪制备物质a，再经氧化剂充分氧化得到物质b，以四水钼酸铵和过氧化氢的混合物、间氯过氧苯甲酸中的一种，构成氧化体系，具有良好的氧化性能，能增加本发明的收率；最后物质b在氢化钠催化下发生茱莉亚烯烃化反应得到匹伐他汀钙中间体，具有良好的立体选择性，大大提高本发明的收率；且本发明原料廉价易得，路线新颖，原子经济性好，绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，纯化处理简单，适合工业化生产，制备得到的匹伐他汀钙中间体纯度好。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤：2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基与三巯基均三嗪在氢氧化钠催化下反应得到物质a；然后经氧化剂作用氧化得到物质b；再与(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在氢化钠催化下反应得到匹伐他汀钙中间体。
实施例2
一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤：
将氢氧化钠水溶液、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、异丙醇、三巯基均三嗪混匀，升温至10℃，保温反应18h，调节ph至中性，浓缩除去反应溶剂，用乙酸乙酯萃取有机相，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得物质a，其中，2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、三巯基均三嗪、氢氧化钠的摩尔比为3：1：4.5；
将物质a、异丙醇、四水钼酸铵和质量分数为30wt％双氧水混匀，室温反应24h，过滤得到物质b，其中，物质a、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1：0.15：12；
将物质b、四氢呋喃、(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，降温至-10℃，加入氢化钠，保温反应18h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，干燥，浓缩，用异丙醇重结晶得到匹伐他汀钙中间体，其中，物质b与氢化钠的摩尔比为1：3.6，物质b与(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的摩尔比为1：4.5。
实施例3
一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤：
将氢氧化钠水溶液、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、正丁醇、三巯基均三嗪混匀，升温至50℃，保温反应12h，调节ph至中性，浓缩除去反应溶剂，用乙酸乙酯萃取有机相，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得物质a，其中，2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、三巯基均三嗪、氢氧化钠的摩尔比为3.5：1：4；
将物质a、二氯甲烷、间氯过氧苯甲酸混匀，室温反应30h，用亚硫酸钠淬灭反应，加水萃取有机相，干燥，浓缩得到物质b，其中，物质a与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：18；
将物质b、四氢呋喃、(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，降温至-60℃，加入氢化钠，保温反应24h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，干燥，浓缩，用异丙醇重结晶得到匹伐他汀钙中间体，其中，物质b与氢化钠的摩尔比为1：6，物质b与(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的摩尔比为1：3.15。
实施例4
一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤：
将质量分数为10wt％氢氧化钠水溶液、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、甲醇、三巯基均三嗪混匀，升温至40℃，保温反应15h，用质量分数为5wt％盐酸水溶液调节ph至中性，浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇重结晶得物质a，其中，2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、三巯基均三嗪、氢氧化钠的摩尔比为3.05：1：3.3，2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基和甲醇的重量体积(g/ml)比为356：3000；
将物质a、异丙醇、四水钼酸铵和质量分数为30wt％双氧水混匀，室温反应27h，过滤得到物质b，其中，物质a、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比为1：0.15：15，物质a与异丙醇的重量体积(g/ml)比为1：10；
将物质b、四氢呋喃、(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，降温至-30℃，分4批加入含量为60wt％氢化钠，保温反应12h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇重结晶得到匹伐他汀钙中间体，其中，物质b与氢化钠的摩尔比为1：4.7，物质b与(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的摩尔比为1：3.6，物质b与四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：10。
实施例5
一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤：
将质量分数为10wt％氢氧化钠水溶液、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、乙醇、三巯基均三嗪混匀，升温至40℃，保温反应15h，用质量分数为5wt％盐酸水溶液调节ph至中性，浓缩除去乙醇，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇重结晶得物质a，其中，2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、三巯基均三嗪、氢氧化钠的摩尔比为3.05：1：3.3，2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基和甲醇的重量体积(g/ml)比为356：3000；
将物质a、二氯甲烷、间氯过氧苯甲酸混匀，室温反应27h，用亚硫酸钠淬灭反应，加水萃取有机相，干燥，浓缩得到物质b，其中，物质a与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：15，物质a与二氯甲烷的重量体积(g/ml)比为1：10；
将物质b、四氢呋喃、(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯混匀，降温至0℃，分4批加入含量为60wt％氢化钠，保温反应12h，升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇重结晶得到匹伐他汀钙中间体，其中，物质b与氢化钠的摩尔比为1：4.7，物质b与(4r-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的摩尔比为1：3.6，物质b与四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：10。
统计实施例4、5的中间体和匹伐他汀钙中间体的收率，并检测纯度，结果如下表：
由上表可以看出，本发明收率高，制备得到的匹伐他汀钙中间体纯度好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。