本发明领域属于药物领域，具体涉及一种抗肿瘤药物及其制备方法和应用。
背景技术：
目前，恶性肿瘤已经成为人类的头号杀手，严重的危害着人类的健康，世界卫生组织的资料表明，每年全世界肿瘤的发病为1000万人，死亡约700万人。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤细胞的异型性不明显，一般与其来源组织相似。恶性肿瘤常具有明显的异型性。
近年来，恶性肿瘤治疗又出现了新方法，这就是空气负离子自然疗法。大量临床实验证实，空气负离子理疗癌症效果显著，是除放疗、化疗、手术治疗外地又一新方法。在肿瘤患者的治疗中，普遍采用西药或者放化疗治疗，目前，西放化疗治疗的副作用均比较大，严重的损害者患者的身体，如何实现研发出对肿瘤患者无副作用的药物已成为当前重要的课题之一。
微管蛋白作为全新抗癌药物的重要靶点之一，作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤作用。常见的微管蛋白抑制剂为秋水仙碱及其类似物、鬼臼毒素及其类似物、喜树碱、环木酚素、长春碱及其类似物等；上述抑制剂结构复杂，合成难度大，且靶向性差。
鉴于此，本发明提供一种新型的抗肿瘤药物。
技术实现要素：
针对现有技术中的诸多问题，本发明目的在于提供一种抗肿瘤药物及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种抗肿瘤药物，所述药物的结构如式i所示：
本发明提供了一种简单新型的小分子微管蛋白抑制剂，通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤作用。药理试验结果显示，本发明的抗肿瘤药物不仅能够有效地抑制肿瘤细胞的增长且能增加小鼠的体重。
本发明的第二个目的是提供一种上述抗肿瘤药物的制备方法，包括如式ii所示的合成路线：
其中，所述x为-br或-i。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式ii中化合物b的合成方法如下：
取所述式ii中化合物a、n-叔丁氧羰基-5-吲哚甲醛、酸性物质加入到溶剂中，于60-80℃(比如65℃、70℃、75℃、78℃)下搅拌2-6小时(比如3小时、4小时、5小时)，得到反应液；所述反应液经后处理得到所述式ii中化合物b。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式ii中化合物a与所述n-叔丁氧羰基-5-吲哚甲醛摩尔比为1：1.01-1.5(比如1：1.05、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.45)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式ii中化合物a与所述酸性物质的摩尔比为1：0.5-1.2(比如1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1、1：1.1)；更优选地，所述酸性物质选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸中的一种或多种。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式ii中化合物a与所述溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/l(比如0.12mol/l、0.15mol/l、0.2mol/l、0.3mol/l、0.4mol/l、0.45mol/l)；优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物b的合成方法中，所述后处理的操作如下：向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、有机溶剂进行萃取1-3次，收集有机相后浓缩，浓缩物过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到所述式ii中化合物b；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚或乙酸乙酯。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式ii中化合物c的合成方法如下：
将所述式ii化合物b、4-三氟甲基苯硼酸、催化剂、碱性物质加入到溶剂中，于25-80℃(比如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、75℃)下搅拌6-10小时(比如7小时、8小时、9小时)，得到反应液；所述反应液经后处理得到所述式ii中化合物c。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述所述式ii中化合物b与4-三氟甲基苯硼酸的摩尔比为1：1.01-1.5(比如1：1.05、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.45)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述所述式ii中化合物b与催化剂的摩尔比为1：0.05-0.1(比如1：0.06、1：0.07、1：0.08、1：0.09)；优选地，所述催化剂为四三苯基膦钯、氯化钯、醋酸钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基磷二氯化钯中的任意一种。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述所述式ii中化合物b与碱性物质的摩尔比为1：1.1-2.0(比如1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9)；优选地，所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的一种或多种。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述所述式ii中化合物b与所述溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/l(比如0.12mol/l、0.15mol/l、0.2mol/l、0.3mol/l、0.4mol/l、0.45mol/l)；优选地，所述溶剂为二氧六环与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、或二甲亚砜与水的混合溶剂。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物c的合成方法中，所述后处理步骤如下：将所述反应液过硅藻土，收集滤液；向所述滤液加入饱和氯化钠水溶液、有机溶剂进行萃取1-3次，收集有机相后浓缩，浓缩物过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到所述式ii中化合物c；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、或乙酸乙酯。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式iii中化合物d的合成方法如下：
将所述式ii化合物c加入到含有酸的有机溶剂中，于室温下搅拌1-2小时，得到反应液；所述反应液减压蒸馏得到所述式ii中化合物d。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式ii中化合物c与所述含有酸的有机溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/l(比如0.12mol/l、0.15mol/l、0.2mol/l、0.3mol/l、0.4mol/l、0.45mol/l)；优选地，所述含有酸的有机溶剂为三氟乙酸-二氯甲烷溶液、盐酸-二氧六环溶液、盐酸-乙醚溶液、盐酸-甲醇溶液、或盐酸-乙醇溶液。
本发明的第三个目的是提供一种上述抗肿瘤药物在制备用于预防和治疗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
本发明提供的新型抗肿瘤药物能够有效地抑制肿瘤细胞的增长且能增加小鼠的体重；通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤作用，另外，高剂量的效果大于中剂量、中剂量的效果大于低剂量，也就是说，该抗肿瘤药物为浓度依赖性。另一方面，本发明新型抗肿瘤药物的制备方法简单易操作，能够有效地降低生产成本来实现工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式并非旨在对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。
以下实施例中使用的各种药品、试剂均为市售产品，未特别标注的仪器为常规仪器。
实施例1
制备
(1)取3-碘邻二胺(10mmol)、n-叔丁氧羰基-5-吲哚甲醛(11mmol)、甲酸(12mmol)，加入到20ml甲醇中，于60℃下搅拌5小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到4.0g(8.7mmol)n-叔丁氧羰基-2-(乙酰胺甲基)-3-溴吡咯，收率为87％。
实施例2
制备
(1)取
发明人最初的合成路线是(1)将3-碘邻苯二胺与5-吲哚甲醛反应，得到
实施例3
制备
(1)取
试验例：
取体重16-20g小鼠100只，雌雄各半，随机挑选20只作为第1组(正常组)，剩余80只小鼠腹部注射腹水癌细胞5×106细胞/只进行造模，每只小鼠注射量为0.2ml。然后随机分为4组，每组20只；第2组为模型组；第3-5组分别为低剂量组、中剂量组、高剂量组。小鼠造模后第6天开始给药，正常组及模型组给予生理盐水，按每次15ml/kg灌胃，每天给予两次；第3-5组分别给予30ml/kg、15ml/kg、7.5ml/kg化合物d，每天给予两次。于第11天观察小鼠体重变化；另，第2-5组各组分别处死小鼠10只，取出处死小鼠的瘤体并称重，具体数据参见表1。
表1给药后第11天各组小鼠的体重及瘤体变化
由表1可知，本发明的化合物可有效地抑制肿瘤细胞的增殖且能增加小鼠的体重；另外，高剂量的效果大于中剂量、中剂量的效果大于低剂量，也就是说，该抗肿瘤药物为浓度依赖性。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的保护范围之内。