本发明属于医药领域，具体涉及一种艾普拉唑镁盐晶型及其制备方法。
背景技术：
艾普拉唑(ilaprazole)结构属于苯并咪唑类，是不可逆型的质子泵抑制剂。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与h+、k+-atp酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制h+、k+-atp酶，产生抑制胃酸分泌的作用。
第一代质子泵抑制剂(ppi)因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(ppi)之一，已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(gerd)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。
专利cn102140092b报道了艾普拉唑镁水合物及其制备方法，根据该专利的方法制备的艾普拉唑镁水合物为含不同个数结晶水的混合物，结晶性差，因此目前还没有艾普拉唑镁盐单一晶型的报道。
艾普拉唑镁盐结构如式(1)所示:
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供一种艾普拉唑镁盐晶型a。
本发明的另一个目的是提供制备上述艾普拉唑镁盐晶型a的方法。
一方面，本发明提供了一种式(1)所示化合物的晶体，其中使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的艾普拉唑镁盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在4.795、12.295、12.710、14.684、15.887处有特征吸收峰。
具体地，其中使用cu-kα辐辐射，以2θ角度表示的艾普拉唑镁盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在4.795、12.295、12.710、14.684、15.887，16.480、17.287、19.342、22.004、23.012处有特征吸收峰。
具体地，其中使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的艾普拉唑镁盐晶型a的x射线粉末衍射图谱在4.795、12.295、12.710、14.684、15.887，16.480、17.287、19.342、22.004、23.012，24.097、25.302、25.835、27.690、28.894、29.820、35.604、36.034处有特征吸收峰。
更具体地，其中使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的艾普拉唑镁盐晶型a的x射线粉末衍射图谱峰如附图1所示，tga图谱如附图2所示，dsc图谱如附图3所示。
具体地，所述艾普拉唑镁盐晶型a的艾普拉唑镁盐为艾普拉唑镁盐四水合物。
另一方面，本发明提供一种制备上述艾普拉唑镁盐晶型a的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将式(2)所示的艾普拉唑钠溶于溶剂中；
2)过滤除去不溶物，向溶液中滴加镁剂；
3)搅拌析晶；
4)过滤，干燥至恒重，得到本发明所述的艾普拉唑镁a晶型。
具体地，在步骤1)中，所述溶剂与艾普拉唑钠的体积/重量比(ml/g)为6～20:1，优选为7～15:1。
优选地，在步骤1)中，所述溶剂为纯有机溶剂或含水有机溶剂，其中纯有机溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种或多种。
优选地，所述溶剂为含水有机溶剂，其中所述含水有机溶剂选自四氢呋喃/水、异丙醇/水、正丁醇/水、甲醇/水、酮/水、乙腈/水中的一种或多种，优选异丙醇/水；更优选地，在含水有机溶剂中，水与有机溶剂的体积比为1:1～4，优选为1:2～3。
优选地，在步骤1)中，溶解时的温度为10～30℃，优选为15～25℃。
在步骤2)中，镁剂可以是氯化镁、乙酸镁、甲酸镁、硫酸镁、硝酸镁中的一种或多种，优选氯化镁或乙酸镁。
优选地，在步骤2)中，镁剂与艾普拉唑钠的摩尔比为0.5～0.6:1，优选为0.5～0.52:1。
优选地，在步骤2)中，镁剂的加入形式为其水溶液，浓度为5-30wt％，优选为5-15wt％。
优选地，在步骤2)中，镁剂的加入方式为缓慢加入，优选滴加；滴加时间为10-50min，优选这20-40min。
优选地，在步骤3)中，搅拌析晶的温度为5～30℃，优选为10～25℃。
优选地，在步骤3)中，搅拌析晶的时间为2～6h，优选为2～4h。
优选地，在步骤4)中，干燥条件为在不超过35℃的条件下真空干燥，优选在20-30℃的条件下真空干燥。
步骤1)中艾普拉唑钠可通过式(3)参考专利cn106045978a及cn103204842a方法进行制备：
此外，本发明还提供了上述艾普拉唑镁盐晶型a在制备用于治疗十二指肠溃疡的药物中的应用。
优点：本发明提供的艾普拉唑镁盐晶型a，具有纯度高、流动性优良及稳定性好的优点，此外其制备方法简单，适宜于工业化生产。
附图说明
图1是根据实施例4制备得到的艾普拉唑镁盐晶型a的x射线粉末衍射图谱。
图2是根据实施例4制备得到的艾普拉唑镁盐晶型a的tga图谱。
图3是根据实施例4制备得到的艾普拉唑镁盐晶型a的dsc图谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
艾普拉唑钠盐的制备
参考中国专利cn106045978a实施例6制得，具体如下：
将艾普拉唑100g(272.9mmol)加入500ml甲醇中，升温至50℃，加入包含30％(重量)甲醇钠的甲醇溶液49.2g(273.2mmol)，搅拌2小时，冷却至0℃，过滤，固体于60℃减压干燥过夜，得89.3g白色结晶艾普拉唑钠，质量收率89.3％。
实施例2
艾普拉唑钠盐的制备
参考中国专利cn103204842a实施例6制得，具体如下：
于反应瓶中加入艾普拉唑100g(272.9mmol)，浓度为40％氢氧化钠溶液30g(300.0mmol)，适量异丙醇制备成饱和溶液搅拌溶解后，过滤，滤液于4℃低温析晶12小时，过滤，得到白色粉状固体97.5g，质量收率97.5％。
实施例3
艾普拉唑镁盐的制备
原料：实施例1所得艾普拉唑钠
将艾普拉唑钠20g(47.6mmol)溶于150ml纯化水和150ml甲醇中，然后滴加5.8g(28.5mmol)mgcl2·6h2o/109.2ml水的溶液，约15min滴毕，控温10～20℃，搅拌析晶3h，过滤，所得固体于30℃真空干燥24h，得白色结晶目标产物19.8g，质量收率99.0％，化学纯度99.89％。
实施例4
艾普拉唑镁盐的制备
原料：实施例2所得艾普拉唑钠
将艾普拉唑钠20g(47.1mmol)溶于50ml纯化水和150ml异丙醇中，滤去不溶物，然后滴加5.8g(28.5mmol)mgcl2·6h2o/109ml水的溶液，约20min滴毕，控温10～20℃，搅拌析晶3h，过滤，所得固体于30℃真空干燥24h，得白色结晶目标产物18.7g，质量收率93.5％，化学纯度99.92％。
实施例5
艾普拉唑镁盐的制备
原料：实施例2所得艾普拉唑钠
将艾普拉唑钠5g(11.8mmol)溶于20ml纯化水和40ml四氢呋喃中，然后滴加1.4g(6.9mmol)mgcl2·6h2o/27.5ml水的溶液，约15min滴毕，控温10～20℃，搅拌析晶3h，过滤，所得固体于30℃真空干燥24h，得白色结晶目标产物4.9g，质量收率98.0％，化学纯度99.90％。
实施例6
艾普拉唑镁盐的制备
原料：实施例2所得艾普拉唑钠
将艾普拉唑钠5g(11.8mmol)溶于20ml纯化水和50ml丙酮中，滤去不溶物，然后滴加1.3g(6.1mmol)c4h6o4mg·4h2o/24ml水的溶液，约15min滴毕，控温在10～20℃，搅拌析晶4h，过滤，所得固体于30℃真空干燥24h，得白色结晶目标产物4.8g，质量收率96.0％，化学纯度99.91％。
实施例7
艾普拉唑镁盐的制备
原料：实施例2所得艾普拉唑钠
将艾普拉唑钠2.5g(5.9mmol)溶于25ml异丙醇，滤去不溶物，然后滴加0.6g(3.0mmol)mgcl2·6h2o/11.4ml水的溶液，约15min滴毕，控温在10～20℃，搅拌析晶3h，过滤，洗涤，所得固体于室温真空干燥24h，得白色结晶目标产物2.2g，质量收率88.0％，化学纯度99.85％。
实施例8
艾普拉唑镁晶型a的检测
本发明条件参数：
(1)本发明中的x射线粉末衍射测试条件如下：
仪器型号：brukerd8advance；光源cu-kα40kv，40ma；2θ范围：3-40°，步长0.02°，每步停留时间0.5s。
艾普拉唑镁盐晶型a的x射线衍射峰如说明书附图1所示，以晶面间距d、bragg角(2θ，2-theta)和相对强度的百分比进行表达，如下表1所示。
表1艾普拉唑镁盐晶型a的晶面间距d、bragg角(2θ))和相对强度
(2)本发明中tga条件如下：
仪器型号：netzschtg209；
检测条件：气氛：空气，20ml/min；扫描程序：室温～350℃，升温速率：10℃/min。
艾普拉唑镁盐晶型a的tga图谱如说明书附图2所示，tga图显示在室温至85℃间失重为3.54％；在85℃至150℃间略有失重，约为1.09％；在150℃至196℃间失重为4.34％；室温至196℃间总的失重为8.97％。
tga表明艾普拉唑镁盐晶型a结晶水分两个阶段失去，第一阶段为50～85℃之间，表明该部分结晶水容易离去；第二阶段为150～195℃，该部分结晶水在85～150℃之间的温度范围可保持稳定，表明该部分结晶水较稳定。
(3)本发明中dsc条件如下：
仪器型号：mettlertoledodsc1；
检测条件：气氛：氮气；扫描程序：25～250℃，升温速率：15k/min。
艾普拉唑镁盐晶型a的dsc图谱如说明书附图3所示，dsc图显示艾普拉唑镁盐晶型a在约79℃有及171℃有吸热，在218℃熔融。
实施例9
艾普拉唑镁晶型a影响因素实验
本发明中hplc条件如下：
柱：gemini-nx5uc18110a(150×4.6mm)
柱温：25℃
流动相：a乙腈：b缓冲液(10mm磷酸氢二钾，ph7.5)(36：64)
波长：237nm。
实验方法：按照《中华人民共和国药典》2015年版四部通则9001原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的方法进行。
将受试样品平铺在表面皿中，分别在高温(40℃、60℃)、强光照射(4500lux)高湿度(rh75％、rh92.5％)条件下放置，分别于0天、5天、10天和30天分别取样检测样品纯度和性状，以考察其稳定性。
表2：艾普拉唑镁晶型a影响因素实验结果
结论：实验结果表明，除光照外，艾普拉唑镁盐晶型a有关物质及性状无明显变化，说明本发明的艾普拉唑镁盐晶型a的稳定性较好。
实施例10
产品质量对比实验
该实施例考察了本发明的艾普拉唑镁盐晶型a与现有技术得到的艾普拉唑镁水合物的质量情况。
样品编号如下：
样品1：本发明专利实施例4制得的艾普拉唑镁盐晶型a；
样品2：按照专利cn102140092b实施例9制得的艾普拉唑镁水合物；
样品3：按照专利cn102140092b实施例10制得的艾普拉唑镁水合物。
表3：产品质量对比实验结果
结论：实验结果表明，本发明的艾普拉唑镁盐晶型a在性状、结晶性、流动性及有关物质等方面均优于现有方法得到的艾普拉唑镁水合物。此外，该艾普拉唑镁盐晶型a的制备工艺可操作性强，适宜于放大生产。