本发明涉及一种尿囊素合成母液的综合利用方法,特别是利用其作为原料合成药物中间体对羟基苯海因，从而实现综合利用和减少废弃物排放的方法，属于医药化工领域。
背景技术：
尿囊素(allantoin)，化学名称为5-脲基乙内酰尿或5-脲基海因，在医药领域用作皮肤创伤愈合剂，用作治疗胃病、糖尿病和肝硬化等疾病的药物组分；在农业方面可作为植物生长调节剂、叶面肥和复肥组分；在日用化工领域作为化妆品、牙膏和洗发膏中营养添加剂。工业上尿囊素采用乙醛酸和尿素在强酸催化下进行缩合反应生产，报道的合成收率约60%，实际生产收率仅40%-55%。由于反应中需要加入成倍过量的尿素和大量强酸，废液处理成本很高，造成严重环境污染，没有提出经济合理的处理方法，限制了尿囊素的规模化生产。
对羟基苯海因（4-hydroxyphenylhydantoin），是制备羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢菌素的重要原料，工业上由乙醛酸、苯酚和尿素在强酸性条件下进行缩合反应得到，摩尔收率以乙醛酸计为60%-65%，原料成本是市场竞争的关键因素，生产企业需要开发低成本的替代原料。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种尿囊素合成母液的综合利用方法,利用其作为原料合成药物中间体对羟基苯海因。尿囊素的合成反应是分二步进行的，首先是一个乙醛酸分子和二个尿素分子在强酸催化下进行缩合反应生成二脲基乙酸，然后是二脲基乙酸分子中的羧基与脲基中的一个氨基酰化成环生成尿囊素，同时还存在尿囊素进一步水解和聚合的副反应。
本发明中尿囊素合成母液主要成分和质量组成为：尿素15%-21%、二脲基乙酸3%-5%、尿囊素0.6%-1.5%、海因4%-6%、低聚物1%-2%和无机强酸10%-25%，其余为水。尿素是尿囊素合成中加入的过量反应原料；二脲基乙酸是乙醛酸和尿素反应生产的中间体；尿囊素是溶解在母液中的反应产物；海因是尿囊素在酸性条件下的水解产物；低聚物是二脲基乙酸和尿囊素进一步缩合形成的复杂化合物；无机强酸是缩合反应的催化剂，主要是盐酸、硫酸、硝酸、固体酸或其混合物。尿囊素合成母液的主要成分与采用乙醛酸、苯酚和尿素在无机强酸催化下合成药物中间体对羟基苯海因有相似之处，其中，原料尿素和无机强酸是完全相同的，二脲基乙酸、尿囊素、海因原理上可以代替乙醛酸和尿素原料与苯酚反应生成对羟基苯海因。
发明人利用长期开展尿囊素和对羟基苯海因合成优化改进的经验，将尿囊素合成母液作为原料直接合成对羟基苯海因或掺入对羟基苯海因合成反应液中，实现了尿囊素合成母液的综合利用，采取的技术方案和具体措施是：
（1）在带搅拌器的玻璃反应器中加入尿囊素合成母液，然后加入苯酚固体，搅拌溶解，控制原料投料摩尔比为：苯酚：尿素=1:1.5-4.5；
（2）将反应液加热到70-90℃下反应4-6h，使反应液中的二脲基乙酸、尿囊素、海因、低聚物分别与苯酚进行缩合反应生成对羟基苯海因，；
（3）在70-80℃下向反应液中滴加乙醛酸溶液，在6-9h内滴加完成，控制原料投料摩尔比为：苯酚：乙醛酸=1：0-0.75，使乙醛酸与反应液中的苯酚和尿素进行缩合生成对羟基苯海因；
（4）将反应液在80-95℃下进行保温反应4-6h，使生成对羟基苯海因的缩合反应进行完全；
（5）将反应液冷却到15-25℃，使生成的对羟基苯海因结晶出来，真空过滤分离对羟基苯海因结晶，用50-60℃热水清洗结晶至中性和无粘性，105℃下干燥对羟基苯海因结晶得成品，以投入原料苯酚计的摩尔收率为67%-70%；
（6）将反应母液浓缩后进一步处理和用于高分子树脂制造。
本发明中采用的原料乙醛酸为40%或50%工业品，其中的乙二醛杂质含量控制小于1.0%；苯酚、尿素、无机酸原料为化学试剂。
本发明的优点和有益效果体现在：
（1）不仅解决了尿囊素生产过程中的环境污染的问题，而且节省了污染物处理费用，降低了尿囊素生产成本；
（2）尿囊素合成母液综合利用大大降低了对羟基苯海因原料成本，产品质量稳定，符合后续制药工艺的质量要求。
具体实施方式
本发明是采用以下方式实现的，下面结合实施例详细说明：
实施例1
在500ml四口反应瓶中加入去离子水150ml和质量浓度为31%的盐酸溶液90ml，再加入尿素120.0g(2.0mol），在搅拌下加50%工业乙醛酸（含有草酸0.7%，乙二醛0.5%）74.0g(0.5mol），在65-70℃水浴上加热，约1.0小时后有白色尿囊素沉淀析出，4-5小时后沉淀不再增多，缩合反应完全。将反应物冷却到15℃，过滤、洗涤、干燥得到尿囊素产品44.2g，液相色谱法测定纯度98.7%，合成收率55.2%。反应后得到尿囊素合成母液300g，其质量组成为：尿素20%、二脲基乙酸4.8%、尿囊素0.8%、海因4.9%、低聚物1%和盐酸11.0%，其余为水。
实施例2
将实施例1方法得到的尿囊素合成母液300g加入带搅拌器的玻璃反应器中，然后加入苯酚固体22g(0.225mol），搅拌使其完全溶解；将反应液加热到70℃下反应6h，使反应液中的二脲基乙酸、尿囊素、海因、低聚物分别与苯酚进行缩合反应生成对羟基苯海因；将反应液在80℃下进行保温反应6h，使生成对羟基苯海因的缩合反应进行完全；将反应液冷却到15℃，使生成的对羟基苯海因结晶出来，真空过滤分离对羟基苯海因结晶，用50-60℃热水清洗结晶至中性和无粘性，105℃下干燥对羟基苯海因结晶得成品30.3g，以投入原料苯酚计的摩尔收率为70.0%。将反应母液浓缩后进一步处理和用于高分子树脂制造。
实施例3
将实施例1方法得到的尿囊素合成母液300g加入带搅拌器的玻璃反应器中，然后加入苯酚固体63.0g(0.67mol），搅拌使其完全溶解；将反应液加热到70℃下反应6h，使反应液中的二脲基乙酸、尿囊素、海因、低聚物分别与苯酚进行缩合反应生成对羟基苯海因；在80℃下向反应液中滴加质量浓度为40%的乙醛酸溶液92.5g，在9h内滴加完成，使乙醛酸与反应液中的苯酚和尿素进行缩合生成对羟基苯海因；将反应液在80℃下进行保温反应6h，使生成对羟基苯海因的缩合反应进行完全；将反应液冷却到20℃，使生成的对羟基苯海因结晶出来，真空过滤分离对羟基苯海因结晶，用50-60℃热水清洗结晶至中性和无粘性，105℃下干燥对羟基苯海因结晶得成品86.3g，以投入原料苯酚计的摩尔收率为67%。将反应母液浓缩后进一步处理和用于高分子树脂制造。