本发明属于医药领域，具体涉及一类呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮类化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。
背景技术：
随着人口的增长和老龄化，以及吸烟、肥胖和缺乏锻炼等因素的影响，肿瘤的发生率逐年上升。白血病和淋巴瘤是严重影响造血系统正常功能的恶性肿瘤疾病，其发生率高，而且预后较差。在2015年的全球癌症统计中，因白血病而死亡的病例占比3.2％，而淋巴瘤主要的亚型非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkinlymphoma)在新增癌症中达2.7％(lindseya.torre，etal.cacancerjclin2015；65：87-108)。目前，用于白血病和淋巴瘤的治疗手段包括化疗和靶向治疗以及同源骨髓移植。同源骨髓移植是白血病治疗最有效的方案，但受限于移植源，仅有少数患者从此获益。化疗是应用最广泛的治疗方案，特别是欠发达地区，但其疗效差，毒副作用大。随着病理学和分子生物学等的发展，靶向癌细胞内外病变因子或关键信号组分成为白血病和淋巴瘤治疗新的方向。虽然已有酪氨酸激酶抑制剂(如imatinib、ponatinib)和单抗药物(如rituximab、alemtuzumab)应用于临床，但是由于上市药物存在的缺陷以及发病率的增加，亟待新型靶向抑制剂的开发与应用。
布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’styrosinekinase，btk)是非受体酪氨酸激酶tec家族(其主要成员包括btk、bmx(etk)、itk、tec和txk)的一个重要成员。研究表明，btk在b淋巴细胞的生成发育以及免疫调节过程中起着关键性作用。btk的表达贯穿于整个b细胞的发育阶段(除浆细胞外)，是b细胞受体(bcr)信号通路的关键信号转导因子，调控b细胞参与的信号通路，不仅决定b细胞的存活、增殖、分化、成熟，而且在过敏反应与炎症反应中发挥重要作用。btk的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(cll)发展的一个先决条件。此外，bcr-btk信号传递异常会促进活化b细胞亚型的存活，从而导致弥漫性大b细胞淋巴瘤(diffuselargebcelllymphoma，dlbcl)的发展。ibrutinib是目前唯一上市的btk抑制剂，可用于多种类型的白血病和淋巴瘤的治疗。
磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，pi)激酶是一类独特的催化磷脂酰肌醇磷酸化和代谢的脂类激酶，而磷脂酰肌醇是参与细胞增殖、生存、膜运输和细胞结构重构过程的第二信使，因而磷脂酰肌醇激酶在细胞内发挥重要作用。基于结构、分布和功能的差异，磷脂酰肌醇激酶3(phosphatidylinositol3-kinases，pi3k)被分为i型、ii型和iii型三种类型，其中i型pi3k研究较为深入(α，β，δ和γ)。研究已发现i型pi3k参与了多种疾病，作为免疫细胞重要的信号转导因子，在白血病和炎症中同样发挥着举足轻重的作用。近几年，随着对pi3k的研究的深入，大量选择性pi3k抑制剂进入临床，idelalisib则是选择性的pi3kδ抑制剂，2014年被批准用于多个类型白血病和淋巴瘤的治疗。
虽然已有btk抑制剂和pi3k抑制剂上市，但是品种单一，存在较多的毒副作用且易出现耐药，开发新型抑制剂具有重要意义。
技术实现要素：
本发明公开了具有通式(i)结构的呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮类化合物或其药学上可接受的盐，同位素标记物，可用于制备治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物。
通式(1)的结构如下
其中，
环a独立地选自芳基或杂芳基，其中杂芳基至少含有一个杂原子，所述杂原子选自n，o，s；
r1选自h、卤素、硝基、氨基、乙酰胺基、三氟乙酰氨基；或者r3oco(ch2)mnh-或r3so2nh-，其中，r3选自氢、c1～c6烷基，m＝2～3；或者r4(ch2)nconh-，其中r4选自乙酰氧基、羟基、乙烯基、二甲氨基、二乙氨基、或者含氮的饱和碳环，n＝0～1；
r2选自氢、卤素、c1-c3烷基、羟基、c1～c3烷氧基、硝基、氨基、羧基或c1～c3烷氧酰基；
x选自ch或n。
在一些实施例中，式i中，r2独立地选自氢、甲基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、羧基或乙氧酰基；环a独立地选自苯基、吡啶、吡唑、吲哚、哌啶。例如，含r2取代的环a为以下结构之一：
在一些实施例中，所述化合物选自下述化合物：
根据本申请的另一方面，本申请提供了一种药物组合物，其包括本申请上述所述的花湖额外、其药学可接受的盐、同位素标记物或前药，和药学可接受的载体。
根据本申请的另一方面，本发明提供了本本申请上述化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物或前药在制备抑制btk和pi3k激酶中一种或两种的药物中的应用。
根据本申请的又一方面，本发明提供了上述化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物或前药，其用于抑制btk和pi3k激酶中一种或两种。
根据本申请的另一方面，本发明提供了本申请所述的化合物、其药物可接收的盐、同位素标记物或前药在制备治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病(例如通过抑制btk和pi3k中一种或两种激酶来治疗或预防)的药物中的应用。
根据本申请的再一方面，本发明提供了本申请所述的化合物、其药物可接收的盐、同位素标记物或前药，其用于治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病。
根据本申请的一些实施方式，本发明提供所述的与蛋白激酶活性相关的疾病(例如通过抑制btk和pi3k中一种或两种激酶来治疗或预防的疾病)可以为肿瘤，例如白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌。本发明中所述的与蛋白激酶活性相关的疾病还可以为炎症，例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。
具体实施方式
本发明的权利要求书特别陈述了本发明的新特征。在下文的陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考一下内容可以更好地理解本发明的特征和优点。
尽管本文描述了本申请的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应该理解本文所述的本申请实施方式的变体也可用于实施本申请的技术方案。本领域普通技术人员应理解，科出现多种变体、变化和替换而不脱离本申请的范围。应理解本申请各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本申请权利要求书涵盖的范围之内。
合成路线
本申请中化合物的合成方法，包括但不限于以下反应式和反应步骤：
实施例1
中间体5-溴-2羟基苯甲酸甲酯的合成
将水杨酸甲酯(s1)(15.2g，0.1mol)于100ml的二氯甲烷中，室温下，向反应液中滴加1m的溴/二氯甲烷溶液(170ml)，反应12小时，旋去二氯甲烷，然后剩余物倾入饱和亚硫酸钠中，析出固体，干燥，无水乙醇结晶，干燥得22.65g，收率98％。1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ3.98(s，3h)，6.90(d，j＝8.91hz，1h)，7.55(dd，j＝8.91，2.52hz，1h)，7.97(d，j＝2.52hz，1h)，10.7(s，1h).
中间体(4-溴-2-甲酸)苯氧乙酸(s4)的合成
将5-溴-2羟基苯甲酸甲酯(22.6g，97.8mmol)于200ml的丙酮中，加入碳酸钾(27g，0.195mol)和催化量的ki，然后加入溴乙酸乙酯(12.2ml，0.107mol)，于回流温度下反应6h，旋去大部分丙酮，然后倾入水中，析出固体，抽滤得固体(4-溴-2-甲酸甲酯)苯氧乙酸乙酯，直接下一步。
将上一步的产物(s3)于100ml的乙醇中，加入1m的氢氧化钠水溶液中(250ml)，回流反应2h，旋去乙醇，用浓盐酸调节ph至强酸性，析出固体，抽滤，干燥得(4-溴-2-甲酸)苯氧乙酸(s4)24.38g，收率90％。
中间体5-溴-3(2h)-苯并呋喃酮(s5)的合成
将(4-溴-2-甲酸)苯氧乙酸(s4)(37.4g，0.136mol)于110ml的醋酸中，加入380ml的醋酐和37g的醋酸钠，150℃下反应6h，旋去醋酐，冷却，加水搅拌2h，乙酸乙酯萃取，浓缩，加入150ml的1m的盐酸，250ml的甲醇，100℃下反应2h，旋去甲醇，析出固体，抽滤，干燥得27.17g的5-溴-3(2h)-苯并呋喃酮(s5)，收率93.8％。1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ9.88(s，2h)，7.28(d，j＝8.76hz，1h)，7.79(d，j＝2.01hz，1h)，7.84(dd，j＝8.76，2.01hz，1h).
中间体5-溴-3-(4-硝基苯胺)苯并呋喃的合成
将5-溴-3(2h)-苯并呋喃酮(s5)(1.3g，6.1mmol)和对硝基苯胺(0.9g，6.1mmol)于60ml甲苯中，加入催化量的一水合对甲基苯磺酸，并搭载分水器，回流反应4h，旋去甲苯，加水抽滤，干燥得粗品2.03g，收率100％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ7.04(d，j＝9.21hz，2h)，7.52(dd，j＝1.95，8.73hz，1h)，7.58(d，j＝8.73hz，1h)，7.89(d，j＝1.95hz，1h)，8.10(d，j＝9.21hz，2h)，8.33(s，1h)，9.19(s，1h).
中间体5-溴-3-(n-乙酰氨基-4硝基苯胺)苯并呋喃的合成
将5-溴-3-(4-硝基苯胺)苯并呋喃(0.4g，1.2mmol)于5ml的n，n-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入60％的钠氢(86mg，2.16mmol)，至无气泡产生，向其中缓慢滴加乙酰氯(0.14ml，1.8mmol)，加入完成，室温下反应1h，倾入水中，乙酸乙酯萃取，柱层析分离得0.32g固体，直接下一步，收率71％。
中间体8-溴-1-(4-硝基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮的合成
将n，n-二甲基甲酰胺(2.8ml，36.6mmol)加入反应瓶中，冰浴下，将三氯氧磷(3.4ml，36.6mmol)缓慢滴加其中，然后将溶于n，n二甲基甲酰胺的5-溴-3-(n-乙酰氨基-4硝基苯胺)苯并呋喃(6.85g，18.3mmol)加入其中，移至室温下反应0.5h，升温至95℃反应6h，冷却，倾入水中，乙酸乙酯萃取，柱层析得2.5g，收率35.5％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ6.3(d，j＝1.74hz，1h)，6.72(d，j＝9.87hz，1h)，7.63(dd，j＝1.74，8.91hz，1h)，7.76(d，j＝8.91hz，1h)，7.92(d，j＝8.94hz，2h)，8.22(d，j＝9.87hz，1h)，8.54(d，j＝8.94hz，2h).
8-(6-甲氧基-3-吡啶)-1-(4-硝基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(bp-a10)的合成
将8-溴-1-(4-硝基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(2.04g，5.3mmol)于25ml的二氧六环中，加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(0.892g，5.8mmol)，以及1.46g碳酸钾、80mg的三苯基膦氯化钯和1ml的水，氮气保护下反应5h，然后旋去溶剂，加水，乙酸乙酯萃取三次，浓缩，柱层析得目标物1.7g，收率77.6％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.76(s，3h)，6.24(d，j＝1.29hz，1h)，6.60(d，j＝9.81hz，1h)，6.74(d，j＝8.58hz，1h)，7.57(dd，j＝2.55，8.61hz，1h)，7.64(dd，j＝1.62，8.73hz，1h)，7.75(d，j＝8.7hz，1h)，7.87(d，j＝8.85hz，2h)，8.01(d，j＝2.22hz，1h)，8.11(d，j＝9.84hz，1h)，8.47(d，j＝8.85hz，2h).
实施例2
1-(4-氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(bp-a01)的合成
将0.21g(0.51mmol)的化合物bp-a10于乙醇-水的混合溶剂(4∶1)中，加入0.34g(6.12mmol)的铁粉，加热至回流，然后加入0.33g(6.12mmol)的氯化铵，反应4h，过滤，滤饼用甲醇、乙酸乙酯洗，滤液浓缩后柱层析得0.16g目标物，收率82％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.76(s，3h)，5.47(s，2h)，6.36(d，j＝1.32hz，1h)，6.51(d，j＝9.75hz，1h)，6.73(d，j＝8.55hz，2h)，6.79(d，j＝8.55hz，1h)，7.04(d，j＝8.55hz，2h)，7.63(dd，j＝2.25，8.52hz，1h)，7.9(d，j＝9.75hz，1h)，8.05(d，j＝2.25hz，1h).
实施例3
1-(4-三氟乙酰氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(bp-a03)
将0.1g(0.261mmol)的化合物bp-a01于10ml的二氯甲烷中，加入0.056ml的三乙胺，室温下，向其中加入0.054ml(0.39mmol)的三氟醋酸酐，反应2h，补加50ml的二氯甲烷，饱和碳酸氢钠洗，盐水洗，无水硫酸钠过夜，柱层析得94mg的目标化合物，收率75.2％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.84(s，3h)，6.16(s，1h)，6.65(d，j＝9.75hz，1h)，6.77(d，j＝8.55hz，1h)，7.60(d，j＝2.31hz，1h)，7.64(d，j＝8.25hz，2h)，7.72(dd，j＝1.53，10.1hz，1h)，7.79(d，j＝8.73hz，1h)，7.96(d，j＝8.61hz，2h)，8.11(d，j＝2.07hz，1h)，8.15(d，j＝9.81hz，1h).
实施例4
1-(4-丙烯酰氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-苯并呋喃[3，2b]吡啶-2(1h)-酮(bp-a04)的合成
将0.1g(0.261mmol)的化合物bp-a01于5ml的n，n-二甲基甲酰胺中，加入72mg(0.52mmol)的碳酸钾，冰浴下向其中缓慢加入丙烯酰氯(32ul，0.391mmol)，然后反应1h，加水，乙酸乙酯萃取，柱层析得72mg目标物，收率63％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.84(s，3h)，5.84(dd，j＝0.51，9.57hz，1h)，6.22(s，1h)，6.35(d，j＝16.5hz，1h)，6.53(dd，j＝10.17，12.7hz，1h)，6.64(d，j＝9.81hz，1h)，6.8(d，j＝8.55hz，1h)，7.53(d，j＝8.49hz，2h)，7.63(dd，j＝1.59，8.64hz，1h)，7.72(d，j＝8.73hz，1h)，7.8(d，j＝8.79hz，1h)，7.94(d，j＝8.46，2h)，8.11(d，j＝2.07hz，1h)，8.14(d，j＝9.63hz，1h)，10.51(s，1h).
实施例5
1-(4-氯乙酰氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(bp-a05)的合成
将0.2g(0.52mmol)的化合物bp-a01于5ml的n，n-二甲基甲酰胺中，加入0.143g的碳酸钾，冰浴下，向其中缓慢加入氯乙酰氯，反应1h，加水，乙酸乙酯萃取，盐水洗，浓缩，柱层析得0.2g，收率84％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.84(s，3h)，4.33(s，2h)，6.19(s，1h)，6.62(d，j＝9.96hz，1h)，6.8(d，j＝8.64hz，1h)，7.53(d，j＝8.4hz，2h)，7.60(dd，j＝2.04，8.55hz，1h)，7.71(d，j＝8.73hz，1h)，7.78(d，j＝8.61hz，2h)，7.85(d，j＝8.4，2h)，8.11(d，j＝2.04hz，1h)，8.12(d，j＝9.87hz，1h)，10.64(s，1h).
实施例6
1-(4-二甲氨基乙酰氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(bp-a09)的合成
将0.24g(0.52mmol)的化合物bp-a05于5ml的n，n-二甲基甲酰胺中，加入0.215g碳酸钾以及二甲胺盐酸盐(85mg)，然后60℃下反应2h，冷却，倾入水中，乙酸乙酯萃取，盐水洗，浓缩，柱层析得0.21g，收率86.4％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ2.47(s，6h)，3.30(s，2h)，3.98(s，3h)，6.32(s，1h)，6.76(d，j＝9.81hz，1h)，6.91(d，j＝8.55hz，1h)，7.62(d，j＝8.34hz，2h)，7.75(d，j＝8.37hz，1h)，7.83(d，j＝8.85hz，1h)，7.9(d，j＝8.7hz，2h)，8.11(d，j＝8.34，2h)，8.22(s，1h)，8.25(d，j＝9.81hz，1h)，10.23(s，1h).
实施例7
(4-(8-(6-甲氧基-3-吡啶)-2-氧代-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-(1h))-1-苯胺基)乙酸乙酯(bp-a07)的合成
将0.2g(0.52mmol)的化合物bp-a01于5ml的n，n-二甲基甲酰胺中，加入0.143g的碳酸钾，冰浴下，向其中缓慢加入氯乙酸乙酯，反应1h，加水，乙酸乙酯萃取，盐水洗，浓缩，柱层析得0.2g，收率82％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ1.20(t，j＝7.05hz，4h)，3.86(s，3h)，4.0(d，j＝5.16hz，2h)，4.13(q，j＝7.05hz，3h)，6.4(s，1h)，6.49(m，1h)，6.58(d，j＝9.72hz，1h)，6.80(d，j＝7.08hz，2h)，6.86(d，j＝8.58hz，1h)，7.20(d，j＝8.37hz，2h)，7.64(d，j＝8.85hz，1h)，7.73(m，2h)，8.0(d，j＝9.72hz，1h)，8.19(s，1h).
实施例8
(4-(8-(6-甲氧基-3-吡啶)-2-氧代-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-(1h))-1-苯胺基)乙酸(bp-a08)的合成
将50mg(0.106mmol)的化合物bp-a07于2ml的甲醇中，加入2ml的1m的氢氧化钠溶液，65℃下，至原料消失，用1m的盐酸调节ph至4左右，析出固体，抽滤，干燥得30mg，收率64.2％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.86(s，3h)，3.94(s，2h)，6.37(s，1h)，6.58(d，j＝9.75hz，1h)，6.80(d，j＝8.58hz，2h)，6.86(d，j＝8.67hz，1h)，7.18(d，j＝8.52hz，2h)，7.61(d，j＝8.61hz，1h)，7.72(s，2h)，8.0(d，j＝9.75hz，1h)，8.20(s，1h).
实施例9
中间体8-溴-1-(4-氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮的合成
将1.26g(3.1mmol)的化合物8-溴-1-(4-硝基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮于乙醇-水的混合溶剂(4∶1)中，加入0.43g(7.7mmol)的铁粉，加热至回流，然后加入0.42g的氯化铵，反应3h，过滤，滤饼用甲醇、乙酸乙酯洗，滤液浓缩后柱层析得0.9g目标物，收率81.8％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ5.57(s，2h)，6.39(d，j＝1.95hz，1h)，6.61(d，j＝9.81hz，1h)，6.77(d，j＝8.58hz，2h)，7.07(d，j＝8.58hz，2h)，7.58(dd，j＝2.04，8.85hz，2h)，7.78(d，j＝8.85hz，1h)，8.08(d，j＝9.81hz，1h).
中间体8-溴-1-(4-丙烯酰氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮的合成
将0.93g(2.62mmol)的化合物s12于10ml的n，n-二甲基甲酰胺中，加入0.72g的碳酸钾，冰浴下向其中缓慢加入丙烯酰氯(0.43ml，5.24mmol)，然后反应1h，加水，乙酸乙酯萃取，柱层析得0.8g目标物，收率74.7％。
1-(4-丙烯酰氨基苯)-8-(3-氨基苯基)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(bp-c07)的合成
将8-溴-1-(4-丙烯酰氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.36mmol)于15ml的二氧六环中，加入3-氨基吡啶硼酸(62mg，0.4mmol)，以及55mg碳酸钾、70mg的三苯基膦氯化钯和1ml的水，氮气保护下反应5h，然后旋去溶剂，加水，乙酸乙酯萃取三次，浓缩，柱层析得目标物0.1g，收率66.6％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ5.08(s，2h)，5.85(d，j＝10.2hz，1h)，6.23(s1h)，6.35(d，j＝17hz)，6.51(m，4h)，6.63(d，j＝9.6hz，1h)，6.97(t，j＝7.38hz，1h)，7.53(d，j＝8.28hz，2h)，7.62(d，j＝8.79hz，1h)，7.72(d，j＝8.58hz，1h)，7.94(d，j＝8.28hz，2h)，8.12(d，j＝9.84hz，1h)，10.55(s，1h).
实施例10
中间体8-溴-1-(4-氯乙酰氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮的合成
将1.4g(3.95mmol)的化合物s12于20ml的n，n-二甲基甲酰胺中，加入1.1g的碳酸钾，冰浴下向其中缓慢加入氯乙酰氯(0.36ml，4.7mmol)，然后反应2h，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩直接下一步。
中间体8-溴-1-(4-n，n-二甲氨基乙酰氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮的合成
将约1.69g(3.95mmol)的8-溴-1-(4-氯乙酰氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮于20ml的n，n-二甲基甲酰胺中，加入1.63g的碳酸钾，催化量的碘化钾，0.64g(7.9mmol)的二甲胺盐酸盐，65℃反应2h，加水，乙酸乙酯萃取，柱层析得1.61g目标物，收率93％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ2.44(s，6h)，3.16(s，2h)，6.52(d，j＝1.83，1h)，6.75(d，j＝9.78，1h)，7.41(d，j＝8.73hz，2h)，7.41(d，j＝8.97hz，1h)，7.47(dd，j＝1.83，8.97hz，1h)，7.80(d，j＝9.73，1h)，7.93(d，j＝8.73hz，2h).
1-(4-二甲氨基乙酰氨基苯)-8-(4-吲哚)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(bp-e01)的合成
将8-溴-1-(4-n，n-二甲氨基乙酰氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(0.12g，0.27mmol)于15ml的二氧六环中，加入4-吲哚硼酸频哪醇酯(62mg，0.4mmol)，以及75mg碳酸钾、70mg的三苯基膦氯化钯和1ml的水，氮气保护下反应6h，然后旋去溶剂，加水，乙酸乙酯萃取三次，浓缩，柱层析得目标物70mg，收率54.6％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ2.29(s，6h)，3.11(s，2h)，6.18(s，1h)，6.62(d，j＝9.78hz，1h)，6.63(s，1h)，6.92(d，j＝6.96hz，1h)，7.08(t，j＝7.47hz，1h)，7.29(t，j＝2.7hz，1h)，7.48(d，j＝8.73hz，2h)，7.72(dd，j＝1.62，8.37hz，1h)，7.78(d，j＝8.67hz，1h)，7.95(d，j＝8.76hz，2h)，8.12(d，j＝9.78，2h)，9.93(s，1h)，11.21(s，1h).
实施例11
中间体8-(6-甲氧基-3-吡啶)-1-(3-氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(s18)的合成
合成方法同实施例1中的bp-a01。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.84(s，3h)，6.3(d，j＝1.23hz，1h)，6.67(d，j＝9.81hz，1h)，6.82(d，j＝8.7hz，1h)，7.65(dd，j＝2.585，8.58hz，1h)，7.64(dd，j＝1.71，8.76hz，1h)，7.83(d，j＝8.67hz，1h)，7.99(t，j＝8.07hz，2h)，8.06(d，j＝2.19hz，1h)，8.12(d，j＝8.31hz，1h)，8.18(d，j＝9.81hz，1h)，8.5(s，1h)，8.54(m，1h).
8-(6-甲氧基-3-吡啶)-1-(3-丙烯酰氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮(bp-d02)的合成
合成方法同实施例1中的bp-a04。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.87(s，3h)，5.77(d，j＝9.66hz，1h)，6.26(d，j＝16.32hz，1h)，6.34(s，1h)，6.45(dd，j＝10.17，12.7hz，1h)，6.65(d，j＝9.54hz，1h)，6.83(d，j＝8.52hz，1h)，7.31(d，j＝7.89hz，1h)，7.65(d，j＝7.98hz，2h)，7.72(d，j＝8.64hz，1h)，7.81(m，2h)，7.97(s，1h)，8.09(s，1h)，8.15(d，j＝9.51hz，1h)，10.45(s，1h).
实施例12
8-(6-甲氧基-3-吡啶))-(6-甲氧基-3-吡啶)-1-(3-氯乙酰氨基苯)-苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮的合成
合成方法同实施例1中的bp-a09。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ2.5(brs，4h)，3.14(s，2h)，3.59(brs，4h)，3.86(s，3h)，6.32(s，1h)，6.65(d，j＝9.9hz，1h)，6.84(d，j＝8.64hz，1h)，7.28(d，j＝7.62hz，1h)，7.68(m，3h)，7.81(d，j＝8.85hz，1h)，7.88(d，j＝7.65hz，1h)，7.93(s，1h)，8.07(d，j＝2.19hz，1h)，8.16(d，j＝9.87hz，1h)，10.0(s，1h).
实施例13
中间体5-溴-2-羟基烟酸的合成
将2-羟基烟酸(18.98g，0.136mmol)于醋酸中，加入液溴(8.4ml，0.163mmol)，80℃下反应过夜，旋去醋酸，加水搅拌1h，抽滤干燥得22.7g产物，收率76.6％。1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.25(d，j＝2.4hz，1h)，8.34(d，j＝2.4hz1h)，13.8(brs，1h).
中间体5-溴-2-氯-烟酸甲酯的合成
将5-溴-2-羟基烟酸(22.7g，0.104mol)于100ml的氯化亚砜中，滴入一滴n，n-二甲基甲酰胺，回流下反应12h，然后旋去氯化亚砜，冷却，用二氯甲烷稀释，冰浴下向其中缓慢加入甲醇，然后室温下2h，旋去dcm，用饱和碳酸氢钠调节ph，乙酸乙酯萃取，浓缩柱层析得20g，收率76.9％。
中间体5-溴-呋喃[2，3-b]吡啶-3(2h)-酮的合成
将nah(2.78g，69.46mmol)于乙二醇二甲醚中，冰浴下，向其中缓慢加入乙醇乙酸乙酯(6ml，63.4mmol)，然后室温0.5h后将溶于乙二醇二甲醚的5-溴-2-氯-烟酸甲酯(7.54g，30.2mmol)加入其中，65℃下过夜，旋去溶剂，加入乙醇，然后加入1m的氢氧化钠溶液(75mmol)，80℃反应半小时，旋去乙醇，加入浓盐酸，80℃，反应2h，乙酸乙酯萃取，浓缩柱层析得4.4g，收率68.7％。1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ4.76(s，2h)，8.09(d，j＝8.46hz1h)，8.56(d，j＝2.46hz1h).
中间体5-溴-3-(4-硝基苯氨基)-呋喃[2，3-b]吡啶的合成
将5-溴-呋喃[2，3-b]吡啶-3(2h)-酮(4.3g，20.18mmol)和对硝基苯胺(2.8g，20.18mmol)于甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酸，回流下6h，旋去甲苯，加水，抽滤，干燥得6.2g目标物，收率92％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ7.06(d，j＝9.21hz，2h)，8.12(d，j＝9.21hz，2h)，8.4(d，j＝2.25hz，1h)，8.43(s，1h)，8.46(d，j＝2.25hz，1h)，9.29(s，1h).
中间体n-乙酰基-n-(5-溴-呋喃[2，3-b]吡啶-3)-4-硝基苯胺的合成
将6.24g(18.68mmol)的5-溴-3-(4-硝基苯氨基)-呋喃[2，3-b]吡啶于dmf中，冰浴下缓慢加入钠氢(1.12g，28mmol)，至无气泡产生，然后用注射器缓慢推入乙酰氯(2ml，28mmol)，室温1h，倾入水中，析出固体，抽滤，干燥直接下一步。
中间体8-溴-1-(4-硝基苯)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮的合成
将n，n-二甲基甲酰胺(2.8ml，36.6mmol)加入反应瓶中，冰浴下，将三氯氧磷(3.4ml，36.6mmol)缓慢滴加其中，然后将溶于n，n-二甲基甲酰胺的n-乙酰基-n-(5-溴-呋喃[2，3-b]吡啶-3)-4-硝基苯胺(6.85g，18.3mmol)加入其中，移至室温下反应0.5h，升温至95℃反应6h，冷却，倾入水中，乙酸乙酯萃取，柱层析得2.5g，收率35.5％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ6.75(d，j＝9.87hz，1h)，6.82(d，j＝2.19hz，1h)，7.86(d，j＝8.88hz，2h)，8.22(d，j＝9.87hz，1h)，8.49(d，j＝8.88hz，2h)，8.51(d，j＝2.19hz，1h).
中间体1-(4-硝基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮的合成
将8-溴-1-(4-硝基苯)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮(1.9g，4.92mmol)于25ml的二氧六环中，加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(0.75g，4.92mmol)，以及1.35g碳酸钾、80mg的三苯基膦氯化钯和1ml的水，氮气保护下反应5h，然后旋去溶剂，加水，乙酸乙酯萃取三次，浓缩，柱层析得目标物1.5g，收率73.8％。
中间体1-(4-氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮的合成
将1-(4-硝基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮(1.5g，3.63mmol)于乙醇中，加入5％的pd-c，通入氢气，回流下过夜，过滤，滤饼用甲醇乙酸乙酯洗，浓缩得1.2g，收率86％。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ3.98(s，3h)，5.55(s，2h)，6.67(d，j＝9.78hz，1h)，6.78(s，1h)，6.79(d，j＝9.0hz，2h)，6.91(d，j＝8.61hz，1h)，7.14(d，j＝9.0hz，2h)，7.79(dd，j＝2.52，8.61hz，1h)，8.13(d，j＝9.78hz，1h)，8.17(d，j＝2.19hz，1h)，8.65(d，j＝2.22hz，1h).
中间体1-(4-氯乙酰氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮的合成
将0.5g(1.3mmol)的1-(4-氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮于dmf中，加入碳酸钾(0.358g，2.6mmol)，冰浴下，向其中缓慢加入氯乙酰氯(0.113ml，1.43mmol)，然后室温1h，倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩直接下一步。
1-(4-(n-哌嗪基)乙酰氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮(bp-g04)的合成
将0.25g(0.54mmol)的1-(4-氯乙酰氨基苯)-8-(6-甲氧基-3-吡啶)-呋喃[2，3-b：4，5-b`]二吡啶-2(1h)-酮于5ml的n，n-二甲基甲酰胺中，加入0.373g碳酸钾以及哌嗪(0.46g)，然后60℃下反应2h，冷却，倾入水中，乙酸乙酯萃取，盐水洗，浓缩，柱层析得70mg。1h-nmr(300mhz，d6-dmso)δ2.31(brs，4h)，2.49(brs，4h)，3.23(s，2h)，3.85(s，3h)，6.57(s，1h)，6.79(d，j＝9.87hz，1h)，6.83(d，j＝8.61hz，1h)，7.51(d，j＝8.58hz，2h)，7.68(dd，j＝2.22，8.58hz，1h)，7.93(d，j＝8.61hz，2h)，8.13(s，1h)，8.15(d，j＝9.9hz，1h)，8.63(d，j＝1.92hz，1h)，10.11(s，1h).
生物活性测试
本发明化合物的部分药理学试验及结果如下：
1.mtt法测试k562细胞增殖试验
k562细胞是源自一个53岁的女性慢性髓性白血病爆发期病人的淋巴母细胞，属于红白血病细胞株，用于研究肿瘤和白血病治疗、药物靶标等领域。
测试方法：k562乳腺癌细胞以含10％胎牛血清的rpmi1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为2×104个/ml，100μl/孔接种于96孔板，培养12小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为4×10-5mol/l、2×10-5mol/l、1×10-5mol/l、5×10-6mol/l和1×10-6mol/l，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔mtt(浓度为5mg/ml)，培养4h后，平板离心，弃上清液，加入dmso150μl/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(a)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组a值-实验组a值)/(对照组a值-空白组a值)×100％，并计算出ic50。
2.mtt法测试raji细胞抗增殖活性实验
raji细胞株源自一位11岁黑人男孩的左上颌骨的burkitt淋巴瘤，亦是用作白血病治疗等研究的常用细胞株。mtt法测试方法同mcf-7细胞。
3.btk酶活性测试
根据atp可以磷酸化btk而形成adp的原理，adp-glotm激酶系统可以将产生adp转化为荧光标记的atp属于atp酪氨酸激酶，从而测定激酶的活性。其简要的步骤为：1.酶抑制反应，即将测试的抑制剂加入含有酶底物的激酶反应液中，然后加入atp，反应60mins；2.加入adp-glotm试剂终止激酶反应，并清除剩余的atp；3.室温孵育40分钟；4.添加检测试剂和荧光酶使adp转化为荧光标记的atp；5.室温孵育30mins；6.检测荧光，计算抑制率。
表一本发明化合物的细胞活性和btk酶活性
以ibrutinib为阳性对照，对合成的呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮类化合物进行了k562细胞和raji抗增殖实验。研究结果表明，大部分化合物对两株细胞表现出较好的抑制活性。在以ibrutinib为对照的btk酶抑制实验中，大部分化合物都对btk有抑制作用。因此该类化合物可作为btk抑制剂，用于治疗白血病或淋巴瘤。
4.pi3k-akt信号通路抑制试验
pi3k激酶可引起一系列的级联反应并引起下游akt蛋白的活化，表现为akt蛋白ser473位点的磷酸化。因此通过检测磷酸化的蛋白的表达水平可以间接反映pi3k激酶的活性，即如果化合物抑制pi3k激酶的活性，则pakt(ser473)的蛋白表达减少根据这一原理，采用免疫蛋白印迹法(westernblot)测定选取化合物对akt(ser473)蛋白表达的抑制活性。
选用k562细胞株，在5％的二氧化碳环境中培养后分别加入1μm的选定的化合物，于24h小时后收集细胞，以为β-actin内参蛋白，在裂解缓冲液中溶解，提取蛋白，采用westernblot法检测蛋白含量的变化(图1)。
图1化合物对akt(ser473)的磷酸化抑制作用
以bez235为阳性对照，对合成的呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)-酮类化合物进行了akt磷酸化表达抑制实验。研究结果表明，所测的化合物都可以显著地抑制akt磷酸化。