本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种伊来西胺的制备方法。
背景技术：
伊来西胺是一种具有抗癫痫活性的胡椒碱衍生物，临床已用于癫痫的治疗，适用于各种类型的癫痫病，且由于伊来西胺具有广谱抗痫、高效低毒等特点，尤其适用于小儿癫痫患者和青少年癫痫病患者。同时，伊来西胺还可以促进神经末梢释放5-ht，增加脑内5-ht及多巴胺含量的作用，具有较强的抗惊厥、抗抑郁活性。
关于伊来西胺的制备方法，文献已有广泛报道，但目前已知的伊来西胺的制备方法普遍存在成本高、安全性低、收率和纯度不高的缺陷。如cn201210030127.9中公开了一种伊来西胺的制备方法，采用胡椒醛为起始原料，经与丙二酸缩合得到中间体3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酸，再经过酰氯化、与哌啶酰胺化反应得到目标化合物。该方法酰氯化步骤中所用的三氯化磷有刺激性和发烟性，还存在有爆炸风险，而且在反应过程中还会会产生大量的酸性气体。而且，为了更好地去除酸性气体，哌啶用量非常大，造成浪费。又如cn201410079186.4公开了另一种公开了一种伊来西胺的制备方法，胡椒醛与丙二酸缩合得到中间体(e)-3-苯基丙烯酸后，(e)-3-苯基丙烯酸与哌啶在缩合剂dcc和催化剂dmap作用下，进行缩合反应得到目标产物。在该方法中，所用的缩合剂自身或者其降解产物会带入目标产物，需要使用柱层析才能去除，提高了工艺成本，而且产品纯度难以得到保证，难以实现工业化生产。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种伊来西胺的制备方法，本发明提供的伊来西胺的制备方法纯度和收率高的同时方法简单。
本发明提供了一种伊来西胺的制备方法，包括：
胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶在催化剂的作用下反应，得到伊来西胺粗品；
所述伊来西胺粗品经精制得到伊来西胺。
优选的，所述胡椒丙烯酸酯类化合物选自胡椒丙烯酸甲酯、胡椒丙烯酸乙酯和胡椒丙烯酸异丙酯中的一种或几种。
优选的，所述催化剂选自乙醇钠、甲醇钠和异丙醇钠中的一种或几种。
优选的，所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯、异丙基苯和四氢呋喃中的一种或几种。
优选的，所述反应温度为30～110℃；所述反应时间为1～5h。
优选的，所述胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶摩尔比为(80～100)：(90～270)。
优选的，所述催化剂与哌啶摩尔比为(9～180)：(90～270)。
优选的，所述反应溶剂的体积ml与胡椒丙烯酸酯类化合物的摩尔比为(200～400)：(80～100)。
优选的，所述反应后为降温至室温、与水混合、分离得到有机相；有机相用酸洗涤、干燥得到伊来西胺粗品。
优选的，所述精制具体为将伊来西胺粗品溶于溶剂中重结晶得到。
与现有技术相比，本发明提供了一种伊来西胺的制备方法，包括：胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶在催化剂的作用下反应，得到伊来西胺粗品；所述伊来西胺粗品经精制得到伊来西胺。本发明将选用胡椒丙烯酸衍生的酯类化合物做为原料与哌啶反应获得伊来西胺，使反应简单易行，可避免使用氯化试剂及酰化催化剂，安全性好，获得产品易精制，且收率和纯度高。本发明所用的催化剂市场供应充足，性质上为固体，方便运输，对储存的要求低，对仓储设备的腐蚀性小，安全性高。另外，该方法的反应可行性温度较广，显著低于其他方法的反应温度，而且该方法反应时间也明显短于传统方法的反应时间，节约能耗。
具体实施方式
本发明提供了一种伊来西胺的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种伊来西胺的制备方法，包括：
胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶在催化剂的作用下反应，得到伊来西胺粗品；
所述伊来西胺粗品经精制得到伊来西胺。
本发明所述伊来西胺为本领域技术人员熟知的伊来西胺，其全称是3-(3',4'-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶。结构式如式(i)所示：
伊来西胺为胡椒嗪(piperine)的衍生物之一。非临床药理实验证明，能有效地对抗大鼠和小鼠的电休克、戊四氮、印防己毒素引起的惊厥发作。药理作用机制与升高动物脑内5-ht(5-羟色胺)含量有关。
本发明将胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶在催化剂的作用下反应，得到伊来西胺粗品。优选具体为：在催化剂的作用下，胡椒丙烯酸衍生的酯类化合物与哌啶在溶剂中加热反应。
按照本发明，所述胡椒丙烯酸酯类化合物选自胡椒丙烯酸甲酯、胡椒丙烯酸乙酯和胡椒丙烯酸异丙酯中的一种或几种。本发明对其来源不进行限定，可以为市售，也可以按照现有技术公开的方法制备。
本发明反应优选在反应瓶中进行。
本发明对于哌啶的来源不进行限定，可以为市售。
本发明优选选择强碱为催化剂，优选选自乙醇钠、甲醇钠和异丙醇钠中的一种或几种。
本发明反应催化剂可选用易于购买且安全的强碱，如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠等。所用的高沸点溶剂易于回收率用，可降低生产成本；所用的催化剂市场供应充足，性质上为固体，方便运输，对储存的要求低，对仓储设备的腐蚀性小，安全性高。
按照本发明，其中胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶摩尔比优选为(80～100)：(90～270)；更优选为(90～100)：(130～270)；最优选为(90～100)：(150～270)。
所述催化剂与哌啶摩尔比优选为(9～180)：(90～270)；更优选为(50～180)：(130～270)；最优选为(80～180)：(130～270)。
本发明所述溶剂可以为可与水共沸且不与水互溶的非极性高沸点溶剂；优选选自甲苯、二甲苯和异丙基苯中的一种或几种。也可以为与水共沸且互溶的溶剂，优选为四氢呋喃。
本发明所述反应溶剂的体积ml与胡椒丙烯酸酯类化合物的摩尔比优选为(200～400)：(80～100)；更优选为(240～400)：(90～100)。
本发明所述反应温度优选为30℃～110℃；更优选为40℃～100℃；最优选为50℃～55℃。所述反应时间优选为1～5h；更优选为3～5h。
本发明通过选用胡椒丙烯酸衍生的酯类化合物为原料与哌啶反应获得伊来西胺，使反应简单易行，可避免使用氯化试剂及酰化催化剂，安全性好，获得产品易精制，且收率和纯度高。该方法的反应可行性温度较广，30～110℃均可发生，其中50～55℃为最佳反应温度，显著低于其他方法的反应温度(80-85℃)，而且该方法反应时间也明显短于传统方法的反应时间，能耗上有优势。
按照本发明，若溶剂为与水共沸且不与水互溶的非极性高沸点溶剂；所述反应后为降温至室温、与水混合、分离得到有机相；有机相用酸洗涤、干燥得到伊来西胺粗品。
其中，若为与水共沸且互溶的溶剂，如四氢呋喃。所述反应后为浓缩至干、降温至室温、与水混合、分离得到有机相；有机相用酸洗涤、干燥得到伊来西胺粗品。本发明对于上述浓缩至干不进行限定，本领域技术人员熟知的即可，即为浓缩至溶剂挥发完全即可。
本发明所述室温为本领域技术人员熟知的室温，即为20℃～35℃。
本发明所述反应后优选为自然降温至室温，再与水混合。
所述水的加体积与溶剂的体积比为(100～200)：(200～400)。
与水混合后，搅拌、分液，得到有机相。
将有机相用酸洗涤、干燥得到伊来西胺粗品。
其中，采用的酸可以为盐酸；所述盐酸的浓度优选为1～2n，酸洗涤体积与加水体积的比为(100～120)：(100～200)。所述洗涤次数优选为1～2次。
酸洗后，优选用水洗涤，所述洗涤次数优选为1～2次。
洗涤后，干燥得到伊来西胺粗品。
本发明对于所述干燥方式不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。可以为无水硫酸钠干燥。
干燥后过滤，滤液减压浓缩得到伊来西胺粗品。
本发明对于所述过滤的具体方式和减压浓缩的具体方式不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
得到粗品后，将所述伊来西胺粗品经精制得到伊来西胺。
其中，所述精制具体为将伊来西胺粗品溶于溶剂中重结晶得到。
其中，所述溶剂可以为可与水共沸且不与水互溶的非极性高沸点溶剂；优选选自甲苯、二甲苯和异丙基苯中的一种或几种。也可以为与水共沸且互溶的溶剂，优选为四氢呋喃。其中，重结晶溶剂的体积ml与粗品的克数g的比优选为(20～200)：(15～30)；优选为(30～150)：(20～25)。
本发明提供了一种伊来西胺的制备方法，包括：胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶在催化剂的作用下反应，得到伊来西胺粗品；所述伊来西胺粗品经精制得到伊来西胺。本发明将选用胡椒丙烯酸衍生的酯类化合物做为原料与哌啶反应获得伊来西胺，使反应简单易行，可避免使用氯化试剂及酰化催化剂，安全性好，获得产品易精制，且收率和纯度高。本发明所用的催化剂市场供应充足，性质上为固体，方便运输，对储存的要求低，对仓储设备的腐蚀性小，安全性高。另外，该方法的反应可行性温度较广，显著低于其他方法的反应温度，而且该方法反应时间也明显短于传统方法的反应时间，节约能耗。
本发明优选采用本领域技术人员熟知的hplc具体对于制备得到的伊来西胺进行测定。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种伊来西胺的制备方法进行详细描述。
实施例1
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸乙酯，加入240ml甲苯，催化剂乙醇钠90mmol，哌啶180mmol。开启搅拌和加热，升温至50℃，反应3h，tlc监测，显示反应完全，获得反应后溶液270ml。
反应后溶液降至室温，加水120ml，充分搅拌后分液，获得250ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水120ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品23g。
伊来西胺粗品用30ml甲苯重结晶，得到伊来西胺精制品72mmol，hplc检测纯度99.8％，收率80％。
实施例2
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸乙酯，加入300ml二甲苯，催化剂乙醇钠120mmol，哌啶220mmol。开启搅拌和加热，升温至60℃，反应4h，tlc监测，显示反应完全，获得反应后溶液330ml。
反应后溶液降至室温，加水150ml，充分搅拌后分液，获得310ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水150ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品24g。
伊来西胺粗品用40ml二甲苯重结晶，得到伊来西胺精制品70mmol，hplc检测纯度99.8％，收率78％。
实施例3
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸乙酯，加入200ml甲苯，催化剂乙醇钠80mmol，哌啶150mmol。开启搅拌和加热，升温至55℃，反应3h，tlc监测，显示反应完全，获得反应后溶液220ml。
反应后溶液降至室温，加水100ml，充分搅拌后分液，获得210ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水100ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品23g。
伊来西胺粗品用25ml甲苯重结晶，得到伊来西胺精制品74mmol，hplc检测纯度99.7％，收率82％。
实施例4
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸甲酯，加入400ml二甲苯，催化剂甲醇钠180mmol，哌啶270mmol。开启搅拌和加热，升温至30℃，反应5h，tlc监测，显示反应完全，获得反应后溶液440ml。
反应后溶液降至室温，加水200ml，充分搅拌后分液，获得410ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水200ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品22g。
伊来西胺粗品用20ml二甲苯重结晶，得到伊来西胺精制品73mol，hplc检测纯度99.7％，收率81％。
实施例5
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸异丙酯，加入200ml异丙基苯，催化剂异丙醇钠9mmol，哌啶90mmol。开启搅拌和加热，升温至110℃，反应1h，tlc监测，显示反应完全，获得反应后溶液220ml。
反应后溶液降至室温，加水100ml，充分搅拌后分液，获得210ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水100ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品24g。
伊来西胺粗品用200ml异丙基苯重结晶，得到伊来西胺精制品68mol，hplc检测纯度99.8％，收率75％。
实施例6
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸乙酯，加入240ml四氢呋喃，催化剂乙醇钠90mmol，哌啶180mmol。开启搅拌和加热，升温至40℃，反应3h，tlc监测，显示反应完全，获得反应后溶液270ml。
反应后溶液减压浓缩至干，降至室温，加水120ml，加入甲苯240ml充分搅拌后分液，获得250ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水120ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品23g。
伊来西胺粗品用30ml甲苯重结晶，得到伊来西胺精制品71mmol，hplc检测纯度99.8％，收率79％。
比较例1
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸戊酯，加入240ml甲苯，催化剂乙醇钠90mmol，哌啶180mmol。开启搅拌和加热，升温至50℃，反应5h，tlc监测，显示有少量胡椒丙烯酸戊酯剩余，获得反应后溶液270ml。
反应后溶液降至室温，加水120ml，充分搅拌后分液，获得250ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水120ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品23g。
伊来西胺粗品用30ml甲苯重结晶，得到伊来西胺精制品65mol，hplc检测纯度97.9％，收率72.2％。
比较例2
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸乙酯，加入240ml甲苯，催化剂氢氧化钠90mmol，哌啶180mmol。开启搅拌和加热，升温至50℃，反应3h，tlc监测，显示有大量原料剩余，几乎没有产品生成。
比较例3
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸乙酯，加入150ml苯甲醚，催化剂叔丁醇钾200mmol，哌啶300mmol。开启搅拌和加热，升温至50℃，反应5h，tlc监测，显示原料与产品比例大致为1:1，获得反应后溶液190ml。
反应后溶液降至室温，加水120ml，充分搅拌后分液，获得170ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水120ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品22g。
伊来西胺粗品用30ml甲苯重结晶，得到伊来西胺精制品48mmol，hplc检测纯度88.3％，收率53.3％。
比较例4
在反应瓶中加入90mmol胡椒丙烯酸乙酯，加入240ml乙醇，催化剂乙醇钠90mmol，哌啶180mmol。开启搅拌和加热，升温至40℃，反应3h，tlc监测，显示有大量原料剩余，继续反应到5h，tlc显示没有什么变化获得反应后溶液270ml。
反应后溶液减压浓缩至干，降至室温，加水120ml，加甲苯240ml，充分搅拌后分液，获得250ml有机相，有机相先用1n盐酸100ml洗涤，再用水120ml洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到伊来西胺粗品21g。
伊来西胺粗品用30ml甲苯重结晶，得到伊来西胺精制品46mmol，hplc检测纯度86.3％，收率51％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。