本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法。
背景技术：
尼拉帕布(niraparib)是一种新型parp抑制剂，其化学名为2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺。尼拉帕布最初由默沙东公司开发，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，临床已经试验证明，该化合物对于上述病症，具有良好化学结构如下式(1)所示：
niraparib是一种口服的聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，能抑制细胞对dna损伤的修复。对于带有brca基因突变的癌细胞来说，倘若parp活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量dna损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有brca存在，没有parp仍然能修复dna，只是效果差一些，但能够存活。因此尼拉帕布具有很好的开发前景。
wo2014088983、wo2014088984分别公开了一种尼拉帕尼关键中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，该方法以丁二酸酐为起始原料，经过多步合成，该方法的步骤较长，多次用到金属等活泼试剂，操作难度较大，不利于生产。戊内酰胺关环反应尽管取得了良好的收率和立体选择性，但是使用到了昂贵的特殊转氨酶且反应条件苛刻，dmso作为反应溶剂增加后处理的难度。具体反应如下：
cn106432053a公开了一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶制备方法,以(s)-(-)-联萘酚磷酸酯的催化下，溴苯与2-环戊烯酮能够在苯基4-位发生得到高度立体选择的烷基化得到4-环戊酮基溴苯，4-环戊酮基溴苯通过特定条件可以得到特定构型的酮肟，然后利用贝克曼重排得到戊内酰胺(2-哌啶酮化合物)，最后通过还原得到尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)溴苯。但是使用昂贵的2-环戊烯酮和苯基二氯磷酸酯增加了生产成本，不利于工业化生产。具体如下：
关于s-3-(4-溴苯基)哌啶制备，除上述方法中并没有发现其他报道，严重限制了尼拉帕布的工业化生产，因此，亟需研发一条工艺简单、反应条件温和、成本低的工业化合成路线。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，该方法以s-3-(4-氨基苯基)哌啶为原料经重氮化反应生成中间产物后，再进行溴代即可得到尼拉帕布中间体，该方法将现有技术中的多步合成简化为两步，且操作简单、反应条件温和、成本低，有利于实现工业化生产，获得的尼拉帕布中间体收率高，并且后处理工艺简单。
本发明采用的技术方案如下：
一种尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，步骤如下：
(1)s-3-(4-氨基苯基)哌啶与亚硝酸发生重氮反应生成中间化合物，中间化合物的结构式如下：
(2)中间化合物与溴代物发生溴代反应生成目标产物，即尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶，其结构式如下：
进一步地，s-3-(4-氨基苯基)哌啶、亚硝酸、溴代物的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.4)。中间化合物为重氮盐，易分解，在过量的酸液中较稳定，并且，重氮盐在亚硝酸用量不足的情况下易发生自我偶合反应，生成重氮氨基物，降低重氮盐的质量和产率，因此亚硝酸的用量应稍过量。溴代物不足则会使重氮盐不能全部转化为尼拉帕布中间体，降低收率，因此，溴代物的用量也应稍过量。
更为优选的，s-3-(4-氨基苯基)哌啶、亚硝酸、溴代物的摩尔比为1：1.2：1.1。
进一步地，步骤(1)的方法为：将s-3-(4-氨基苯基)哌啶与酸溶液混合均匀，滴加亚硝酸钠水溶液并搅拌，获得中间化合物的水溶液。由于亚硝酸不稳定，因此，本发明通过滴加亚硝酸钠的方式，使其与酸反应生成亚硝酸后立即与s-3-(4-氨基苯基)哌啶发生重氮反应。
进一步地，步骤(1)中，滴加亚硝酸钠水溶液时的温度控制为-10～0℃。温度较高时，重氮盐的分解速度会加快，亚硝酸在较高温度下也容易分解，因此，本发明将步骤(1)的温度控制在-10～0℃。
更为优选的，滴加亚硝酸钠水溶液时的温度控制为-5℃。
进一步地，步骤(1)中，酸溶液为氢溴酸溶液，亚硝酸钠和氢溴酸反应生成亚硝酸后，相应地也会生成溴化钠，溴化钠可作为溴代物，可减少后续溴代物的用量，降低成本。
进一步地，氢溴酸溶液的浓度为10～30wt％。
更为优选的，所述氢溴酸溶液的浓度为20wt％。
进一步地，步骤(2)的方法为：在步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中滴加溴代物水溶液，滴加完毕后，在50～80℃下进行溴代反应，即得目标产物。该步骤操作简单，且反应条件温和，易于控制。
更为优选的，在60℃下进行溴代反应。
进一步地，溴代反应的时间为2～4h。采用溴代的方式生成目标产物，时间短，可显著提高目标产物的生产效率。
进一步地，步骤(2)中，滴加溴代物水溶液时的温度控制为-20～0℃。
更为优选的，步骤(2)中，滴加溴代物水溶液时的温度控制为-10℃。
进一步地，溴代物为溴化亚铜、溴化钠或溴化钾。
更为优选的，溴代物为溴化亚铜。
进一步地，溴代反应完成后进行后处理，方法为：采用氢氧化钠溶液调节溶液至碱性，加入有机溶剂萃取，收集有机相，经干燥、过滤、浓缩、重结晶得到尼拉帕布中间体成品。有机溶剂优选乙酸乙酯。由于目标产物在酸性条件下溶于水中，不利于萃取，因此后处理时需要先将溶液调节至碱性。
本发明合成路线反应机理为：
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.本发明以s-3-(4-氨基苯基)哌啶为原料，通过重氮反应、溴代反应两步合成尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶，简化了工艺，且操作简单、反应条件温和，降低了工业化生产难度，并且，不涉及贵重原料，有利于控制生产成本；
2.本发明通过有机溶剂萃取，获得有机相，然后经干燥、过滤、浓缩、重结晶得到尼拉帕布中间体成品，避免使用dmso作为反应溶剂，大大降低后处理难度；
3.本发明获得的尼拉帕布中间体纯度高、收率高。
附图说明
图1是本发明合成路线示意图。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本发明所用原料均为可在市面上购买的工业原料。
实施例1
(1)中间化合物的制备：取50ml40wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gs-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将4.7g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-5℃，滴加过程中溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-5℃搅拌2h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将9g溴化亚铜溶于27ml水中制成溴化亚铜水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化亚铜水溶液，滴加时温度控制在-10℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至60℃，搅拌反应2h，反应完成后，用25wt％naoh水溶液调节ph为10.5，加入100ml水，100ml乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶13.24g,收率96％，ee值99.8％。
实施例2
(1)中间化合物的制备：取50ml40wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gs-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将4.7g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-10℃，滴加过程中溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-5℃搅拌2h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将7.7g溴化钠溶于27ml水中制成溴化钠水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化钠水溶液，滴加时温度控制在-5℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至60℃，搅拌反应2h，反应完成后，用25wt％naoh水溶液调节ph为10.5，加入100ml水，100ml乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶12.4g,收率90％，ee值99.9％。
实施例3
(1)中间化合物的制备：取40ml47wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gs-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将5.5g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-10℃，滴加时溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-5℃搅拌2h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将7.7g溴化钠溶于27ml水中制成溴化钠水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化钠水溶液，滴加时温度控制在-5℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至60℃，搅拌反应2h，反应完成后，用25wt％naoh水溶液调节ph为10.5，加入100ml水，100m乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶12.7g,收率92％，ee值99.7％。
实施例4
(1)中间化合物的制备：取40ml30wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gs-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将5.5g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-7℃，滴加时溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-7℃搅拌2h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将10.72g溴化亚铜溶于40ml水中制成溴化亚铜水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化亚铜水溶液，滴加时温度控制在-8℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至70℃，搅拌反应3h，反应完成后，用25wt％naoh水溶液调节ph为10.5，加入100ml水，100m乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶12.27,收率89％，ee值99.9％。
实施例5
(1)中间化合物的制备：取40ml35wt％的氢溴酸溶液加入50ml水稀释后，加入10gs-3-(4-氨基苯基)哌啶，室温搅拌1h,使其混合均匀，然后将5.5g亚硝酸钠溶于20ml水中制成亚硝酸钠水溶液，往氢溴酸溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加时温度控制在-7℃，滴加过程中溶液变为红棕色，说明中间化合物生成，同时伴随有气体生成，30min滴加完毕后，保持-7℃搅拌2.5h，获得中间化合物的水溶液；
(2)尼拉帕布中间体的制备：将8.45g溴化钾溶于40ml水中制成溴化钾水溶液，向步骤(1)获得的中间化合物的水溶液中缓慢滴加溴化钾水溶液，滴加时温度控制在-7℃，滴加完毕后，搅拌30min，然后升温至70℃，搅拌反应2.5h，反应完成后，用25wt％naoh水溶液调节ph为10.5，加入100ml水，100m乙酸乙酯萃取3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油重结晶得到尼拉帕布中间体s-3-(4-溴苯基)哌啶12.68,收率93％，ee值99.8％。
如上所述即为本发明的实施例。本发明不局限于上述实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。