本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种帕布昔利布药物组合物，同时还涉及一种帕布昔利布药物组合物的制备方法。
背景技术：
：帕布昔利布(Palbociclib)，中文化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，英文化学名为：6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-{[5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino}-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one，其结构式如下式(I)所示：帕布昔利布是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂。细胞周期蛋白D1和CDK4/6是信号通路的下游分子，可导致细胞增殖。在体外试验中，帕布昔利布能够阻止细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变，从而减少或减慢雌性激素受体ER+-阳极乳腺癌细胞株的细胞增殖。帕布昔利布和抗雌激素药物联合应用处理乳腺癌细胞系，可减少视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化作用，从而导致E2F表达和信号传递减少，生长抑制加速。帕布昔利布联合抗雌激素药物在体外作用于ER+乳腺癌细胞系，可增加细胞衰老，且该效应可持续到药物清除后6天。体内研究表明，帕布昔利布和来曲唑联用治疗一种患者来源的ER-阳性乳腺癌异种移植模型，能加速对Rb磷酸化、下游信号以及肿瘤生长的抑制作用。现代制剂根据临床用药需求、药物性质、患者顺应性、工业化生产水平等因素设计合适的剂型。口服是患者最乐于接受的给药方式之一，其中胶囊剂是最常用的口服剂型，具有生产自动化程度较高，产量大，成本低，携带、运输、服用方便等优点。但是，现有的帕布昔利布胶囊剂普遍存在溶出度不高的问题，导致原料药不能被充分吸收，降低疗效。技术实现要素：本发明的目的是提供一种帕布昔利布药物组合物，具有较高的溶出度。本发明的第二个目的是提供一种帕布昔利布药物组合物的制备方法。为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种帕布昔利布药物组合物，包含以下质量百分比的组分：帕布昔利布27.00％～28.50％、乳糖21.00％～22.5％、微晶纤维素42.50％～44.00％、羧甲基淀粉钠4.5％～5.5％、二氧化硅0.5％～0.8％、硬脂酸镁1.2％～2.0％。优选的，所述的帕布昔利布药物组合物，包含以下质量百分比的组分：帕布昔利布27.78％、乳糖21.74％、微晶纤维素43.48％、羧甲基淀粉钠5％、二氧化硅0.5％、硬脂酸镁1.5％。优选的，所述乳糖为乳糖TABLETTOSE80；所述微晶纤维素为微晶纤维素TYPE101。乳糖TABLETTOSE80的可压性和流动性均较好。选择JRS公司的TYPE101型微晶纤维素，可提高与主药的混合均匀性。乳糖与微晶纤维素不同配比会影响粉体的流动性，从而影响到主药的混合均匀性，影响到药物含量和溶出速率。优选的，乳糖与微晶纤维素的质量比为1:2。该药物组合物为胶囊剂。本发明的帕布昔利布药物组合物中，帕布昔利布为活性成分(主药或主料)；乳糖和微晶纤维素为填充剂，乳糖是一种优良的填充剂；微晶纤维素是纤维素部分水解而得到的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性和较强的结合力，与乳糖配合使用具有良好的填充效果，微晶纤维素在口服胶囊剂中除填充剂的作用外还做粘合剂使用。羧甲基淀粉钠为高效崩解剂，与主药的相容性好，其有很好的流动性易于混合，且可压性较好，受疏水性辅料(如硬脂酸镁)的影响较小。二氧化硅质轻，为助流剂。硬脂酸镁为润滑剂。本发明的帕布昔利布药物组合物，采用帕布昔利布与特定量的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁进行复配，主辅料之间相容性好，药物具有良好的稳定性；各组分相互配合，协调作用，所得药物组合物具有良好的溶出效果，溶出度高，有利于充分吸收，提高疗效。一种上述的帕布昔利布药物组合物的制备方法，包括下列步骤：1)将乳糖、微晶纤维素、帕布昔利布原料药和占药物组合物总重量2.70％～3.30％的羧甲基淀粉钠预混后，再加入占药物组合物总重量0.80％～1.20％的硬脂酸镁混合，得混合料；2)将步骤1)所得混合料进行干法制粒，得颗粒料；3)将剩余的羧甲基淀粉钠、二氧化硅加入步骤2)所得颗粒料中混合后，再加入剩余的硬脂酸镁进行总混，即得所述药物组合物。步骤1)中，所述乳糖事先过65目筛网；所述帕布昔利布原料药事先过80目筛网；所述微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁事先过50目筛。所述预混的转速为20～30r/min，预混的时间为15～20min；加入硬脂酸镁后，混合的转速为20～30r/min，混合的时间为2～4min。所得混合料的药物混合均匀度RSD小于2.0％。步骤2)中，采用干法制粒机进行干法制粒，条件参数为：压力高限为600psi，低限为400psi；送料速度为15～20Hz，压片频率15～20Hz，制粒频率20～25Hz；制粒筛网孔径为1.0～1.2mm。采用上述条件参数后，所制颗粒粒度分布较均匀，送料速度与压片频率同比例增加，不改变颗粒性质。步骤3)中，所述羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁事先过50目筛。步骤3)中，加入羧甲基淀粉钠、二氧化硅后，混合的转速为20～30r/min，混合的时间为6～9min(药物混合均匀度RSD小于2.0％)；加入硬脂酸镁后，总混的转速为20～30r/min，混合的时间为3～5min。加入硬脂酸镁后的混合时间短，不影响药物溶出。将步骤3)所得药物组合物装入胶囊壳内，即得该药物组合物的胶囊剂。本发明的帕布昔利布药物组合物的制备方法，是先将乳糖、微晶纤维素、帕布昔利布原料药和一部分羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后，干法制粒，再与二氧化硅、剩余的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合制得；所得药物组合物的含量均匀度和药物稳定性好，药物溶出度高；干法制粒与湿法制粒相比工序中减少了加润湿剂制粒、干燥和干燥后整粒等工序，缩短工时，提高了生产效率；该制备方法工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产。附图说明图1为实施例1的帕布昔利布药物组合物胶囊剂的制备方法工艺流程图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。具体实施方式中，所用的帕布昔利布原料药的粒度分布D90：3.2～2.8μm，D50：1.5～1.2μm。该粒度分布采用Winner2000ZD激光粒度分析仪进行检测；该粒度分布代表最终用于药品处方的原料药粒径分布。实施例1本实施例的帕布昔利布药物组合物，由以下质量百分比的组分组成：帕布昔利布27.78％、乳糖21.74％、微晶纤维素43.48％、羧甲基淀粉钠5％(颗粒内3％、颗粒外2％)、二氧化硅0.5％、硬脂酸镁1.5％(颗粒内1.0％、颗粒外0.5％)。将上述药物组合物制成胶囊剂，规格：75mg活性成分/粒胶囊；批量：10000粒。本实施例的帕布昔利布药物组合物胶囊剂的制备方法，包括下列步骤(工艺流程如图1所示)：1)将帕布昔利布原料药过65目筛网，备用；将乳糖(TABLETTOSE80)过80目筛网，备用；将微晶纤维素(TYPE101)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过50目筛网，备用；2)将587g的乳糖(TABLETTOSE80)、1174.00g的微晶纤维素(TYPE101)、750.00g的帕布昔利布原料药和81.00g的羧甲基淀粉钠加入槽型混合机中，以25r/min的转速预混合15min后，再加入27.00g的硬脂酸镁，以25r/min的转速继续混合3min，得混合料；混合料的药物混合均匀度RSD小于2.0％；3)设定干法制粒机的液压压力高限为600psi，低限为400psi；送料速度20Hz，压片频率20Hz，制粒频率25Hz；制粒细筛网孔径为1.0mm；将步骤2)所得混合料倒入干法制粒机得加料斗中进行干法制粒，得颗粒料；4)将54.00g的羧甲基淀粉钠、13.50g的二氧化硅与步骤3)所得颗粒料置于槽型混合机中，以25r/min的转速混合6min(药物混合均匀度RSD小于2.0％)，再加入13.5g的硬脂酸镁，以25r/min的转速继续混合3min，即得药物组合物；5)采用全自动胶囊填充机将所得药物组合物按规格要求装入2号胶囊壳内，即得胶囊剂。内包装：按照21粒/瓶进行手工装瓶(选用口服固体药用高密度聚乙烯瓶进行包装)。装瓶后用自动电磁感应铝箔封口机进行封口，每隔10min检查一次，看封口密封性；贴好标签。实施例2本实施例的帕布昔利布药物组合物，由以下质量百分比的组分组成：帕布昔利布27.78％、乳糖21.74％、微晶纤维素43.48％、羧甲基淀粉钠5％(颗粒内3％、颗粒外2％)、二氧化硅0.5％、硬脂酸镁1.5％(颗粒内1.0％、颗粒外0.5％)。将上述药物组合物制成胶囊剂，规格：100mg活性成分/粒胶囊；批量：10000粒。本实施例的帕布昔利布药物组合物胶囊剂的制备方法，包括下列步骤：1)将帕布昔利布原料药过65目筛网，备用；将乳糖(TABLETTOSE80)过80目筛网，备用；将微晶纤维素(TYPE101)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过50目筛网，备用；2)将782.60g的乳糖(TABLETTOSE80)、1565.30g的微晶纤维素(TYPE101)、1000.00g的帕布昔利布原料药和108.00g的羧甲基淀粉钠加入槽型混合机中，以25r/min的转速预混合15min后，再加入36.00g的硬脂酸镁，以25r/min的转速继续混合3min，得混合料；混合料的药物混合均匀度RSD小于2.0％；3)设定干法制粒机的液压压力高限为600psi，低限为400psi；送料速度15Hz，压片频率15Hz，制粒频率20Hz；制粒细筛网孔径为1.0mm；将步骤2)所得混合料倒入干法制粒机得加料斗中进行干法制粒，得颗粒料；4)将72.00g的羧甲基淀粉钠、18.00g的二氧化硅与步骤3)所得颗粒料置于槽型混合机中，以25r/min的转速混合6min(药物混合均匀度RSD小于2.0％)，再加入18.00g的硬脂酸镁，以25r/min的转速继续混合3min，即得药物组合物；5)采用全自动胶囊填充机将所得药物组合物按规格要求装入1号胶囊壳内，即得胶囊剂。内包装：按照21粒/瓶进行手工装瓶(选用口服固体药用高密度聚乙烯瓶进行包装)。装瓶后用自动电磁感应铝箔封口机进行封口，每隔10min检查一次，看封口密封性；贴好标签。实施例3本实施例的帕布昔利布药物组合物，由以下质量百分比的组分组成：帕布昔利布27.78％、乳糖21.74％、微晶纤维素43.48％、羧甲基淀粉钠5％(颗粒内3％、颗粒外2％)、二氧化硅0.5％、硬脂酸镁1.5％(颗粒内1.0％、颗粒外0.5％)。将上述药物组合物制成胶囊剂，规格：125mg活性成分/粒胶囊；批量：10000粒。本实施例的帕布昔利布药物组合物胶囊剂的制备方法，包括下列步骤：1)将帕布昔利布原料药过65目筛网，备用；将乳糖(TABLETTOSE80)过80目筛网，备用；将微晶纤维素(TYPE101)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过50目筛网，备用；2)将978.30g的乳糖(TABLETTOSE80)、1956.60g的微晶纤维素(TYPE101)、1250.00g的帕布昔利布原料药和135.00g的羧甲基淀粉钠加入槽型混合机中，以25r/min的转速预混合15min后，再加入45.00g的硬脂酸镁，以25r/min的转速继续混合3min，得混合料；混合料的药物混合均匀度RSD小于2.0％；3)设定干法制粒机的液压压力高限为600psi，低限为400psi；送料速度20Hz，压片频率20Hz，制粒频率25Hz；制粒细筛网孔径为1.0mm；将步骤2)所得混合料倒入干法制粒机得加料斗中进行干法制粒，得颗粒料；4)将90.00g的羧甲基淀粉钠、22.50g的二氧化硅与步骤3)所得颗粒料置于槽型混合机中，以25r/min的转速混合6min(药物混合均匀度RSD小于2.0％)，再加入22.50g的硬脂酸镁，以25r/min的转速继续混合3min，即得药物组合物；5)采用全自动胶囊填充机将所得药物组合物按规格要求装入0号胶囊壳内，即得胶囊剂。内包装：按照21粒/瓶进行手工装瓶(选用口服固体药用高密度聚乙烯瓶进行包装)。装瓶后用自动电磁感应铝箔封口机进行封口，每隔10min检查一次，看封口密封性；贴好标签。实施例4本实施例的帕布昔利布药物组合物，由以下质量百分比的组分组成：帕布昔利布28.5％、乳糖21.25％、微晶纤维素42.5％、羧甲基淀粉钠5.5％(颗粒内3.3％、颗粒外2.2％)、二氧化硅0.8％、硬脂酸镁1.45％(颗粒内0.97％、颗粒外0.48％)。将上述药物组合物制成胶囊剂，规格：75mg活性成分/粒胶囊；批量：10000粒。本实施例的帕布昔利布药物组合物胶囊剂的制备方法，包括下列步骤：1)将帕布昔利布原料药过65目筛网，备用；将乳糖(TABLETTOSE80)过80目筛网，备用；将微晶纤维素(TYPE101)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过50目筛网，备用；2)将配方量的乳糖(TABLETTOSE80)、微晶纤维素(TYPE101)、帕布昔利布原料药和占药物组合物总重量3.30％的羧甲基淀粉钠加入槽型混合机中，以20r/min的转速预混合20min后，再加入占药物组合物总重量0.97％硬脂酸镁，以20r/min的转速继续混合4min，得混合料；混合料的药物混合均匀度RSD小于2.0％；3)设定干法制粒机的液压压力高限为600psi，低限为400psi；送料速度20Hz，压片频率20Hz，制粒频率25Hz；制粒细筛网孔径为1.2mm；将步骤2)所得混合料倒入干法制粒机得加料斗中进行干法制粒，得颗粒料；4)将剩余的羧甲基淀粉钠、二氧化硅与步骤3)所得颗粒料置于槽型混合机中，以20r/min的转速混合9min(药物混合均匀度RSD小于2.0％)，再加入剩余的硬脂酸镁，以20r/min的转速继续混合5min，即得药物组合物；5)采用全自动胶囊填充机将所得药物组合物按规格要求装入2号胶囊壳内，即得胶囊剂。内包装：按照21粒/瓶进行手工装瓶(选用口服固体药用高密度聚乙烯瓶进行包装)。装瓶后用自动电磁感应铝箔封口机进行封口，每隔10min检查一次，看封口密封性；贴好标签。实施例5本实施例的帕布昔利布药物组合物，由以下质量百分比的组分组成：帕布昔利布27.2％、乳糖22％、微晶纤维素44％、羧甲基淀粉钠4.5％(颗粒内2.7％、颗粒外1.8％)、二氧化硅0.5％、硬脂酸镁1.8％(颗粒内1.2％、颗粒外0.6％)。将上述药物组合物制成胶囊剂，规格：75mg活性成分/粒胶囊；批量：10000粒。本实施例的帕布昔利布药物组合物胶囊剂的制备方法，包括下列步骤：1)将帕布昔利布原料药过65目筛网，备用；将乳糖(TABLETTOSE80)过80目筛网，备用；将微晶纤维素(TYPE101)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过50目筛网，备用；2)将配方量的乳糖(TABLETTOSE80)、微晶纤维素(TYPE101)、帕布昔利布原料药和占药物组合物总重量2.70％的羧甲基淀粉钠加入槽型混合机中，以30r/min的转速预混合15min后，再加入占药物组合物总重量1.20％硬脂酸镁，以30r/min的转速继续混合3min，得混合料；混合料的药物混合均匀度RSD小于2.0％；3)设定干法制粒机的液压压力高限为600psi，低限为400psi；送料速度15Hz，压片频率15Hz，制粒频率20Hz；制粒细筛网孔径为1.0mm；将步骤2)所得混合料倒入干法制粒机得加料斗中进行干法制粒，得颗粒料；4)将剩余的羧甲基淀粉钠、二氧化硅与步骤3)所得颗粒料置于槽型混合机中，以30r/min的转速混合6min(药物混合均匀度RSD小于2.0％)，再加入剩余的硬脂酸镁，以30r/min的转速继续混合3min，即得药物组合物；5)采用全自动胶囊填充机将所得药物组合物按规格要求装入2号胶囊壳内，即得胶囊剂。内包装：按照21粒/瓶进行手工装瓶(选用口服固体药用高密度聚乙烯瓶进行包装)。装瓶后用自动电磁感应铝箔封口机进行封口，每隔10min检查一次，看封口密封性；贴好标签。具体实施方式中，所用的主要设备如表1所示。表1主要设备表生产设备型号生产厂家设备参数槽型混合机CH-20辽宁祥安制药机械有限公司10-13kg/次实验室干法制粒机HCG-25B北京华宏金城商贸有限公司1-5kg/小时全自动胶囊填充机NJP400浙江瑞安永创机械有限公司400粒/分钟自动电磁感应铝箔封口机GLF-1300北京龙翔华城机械设备有限公司100-250瓶/分钟上述实施例的制备方法中，总混颗粒均能填满胶囊壳，避免胶囊填充时装量差异超限的风险。下述实验例中，无特别指明的组分、用量及制备方法部分同实施例(规格75mg对应实施例1，规格100mg对应实施例2，规格125mg对应实施例3)。实验例1.原料药检测1.1原料药理化性质具体实施方式中，所用的帕布昔利布原料药，结构式如下式(I)所示：性状：淡黄色至黄色粉末。pKa：pKa＝7.4(哌嗪仲氮)、3.9(吡啶氮)。晶型：A型。原料药的晶型对药物的含量和含量均匀度无影响；A型为较稳定晶型，对药物稳定性和溶出无影响。引湿性与化学稳定性：原料药略有引湿性；原料药稳定性数据表明其粉末在高温、高湿下均较稳定；药物的略引湿性不影响药物稳定性，也不影响药物含量均匀度和溶出。1.2原料药在不同pH值下溶解性此处考察帕布昔利布原料药在不同pH介质中的溶解度(原料药粒度分布：D90为3.1μm，D50为1.4μm)。结果如表2所示。结果显示随着介质pH增大，原料药溶解度降低，当介质pH大于4.0时其溶解度明显下降。帕布昔利布为pH依赖性药物。表2帕布昔利布在不同pH值介质中的溶解度pH值1.02.03.04.04.55.16.8水溶解度(mg/ml)31.896.192.310.700.180.120.00220.00661.3密度与流动性测试6批帕布昔利布原料药的堆密度、振实密度和休止角，并计算平均值，结果如下：堆密度：0.210g/ml；振实密度：0.500g/ml；休止角：52.1°。实验例2.主辅料相容性实验此处将选用的辅料与主药进行配伍，在不同条件下进行放置，通过考察主药的有关物质，考察主辅料相容性。样品组合：1)主药与填充剂(乳糖、微晶纤维素)质量比1:1组合；2)主药与崩解剂(羧甲基淀粉钠)质量比10:1组合；3)主药与助流剂(二氧化硅)质量比10:1组合；4)主药与润滑剂(硬脂酸镁)质量比10:1组合。放置条件：高温60℃、光照4500lx±500lx、高湿RH92.5％±RH5％；取样时间点：0天、5天、10天；检测指标：有关物质、增失重、性状。结果如表3所示。表3主辅料相容性实验结果从表3可以看出，主药与各辅料在高温60℃、高湿RH92.5％条件下放置10天，均未检出已知杂质，最大未知杂质含量和杂质总量与0天比没有明显的变化；主药和主药与辅料配伍样品在光照条件下放置10天，与0天比最大未知杂质和总杂质略有增加，但杂质都在限度范围内；综合实验数据表明各辅料与原料药相容性良好。实验例3辅料及用量考察根据原料药粒径溶出考察结果，选择有区分力的介质pH4.0醋酸盐溶液作为辅料用量筛选介质。溶出度测定方法为：取自制胶囊用不锈钢铁丝缠绕，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，加入pH4.0醋酸盐溶液900ml，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，于投药后的不同时间点取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.45μm水系微孔滤膜滤过，弃去初滤液3ml，取续滤液1ml至10ml量瓶中，加相应介质定容至刻度，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在259nm的波长处测定吸光度，计算含量，并计算每个时间点的累计溶出度。3.1乳糖和微晶纤维素比例考察乳糖和微晶纤维素不同的比例搭配，对粉体可压性、流动性、密度、溶出等产生影响。因此，对表4所示的乳糖和微晶纤维素不同比例的处方进行考察。结果如表5、6所示。表4不同填充剂比例处方组成表5不同比例填充剂干法制粒后颗粒性质表6填充剂比例对药物溶出的影响(介质：pH4.0醋酸盐溶液)由实验结果可知，20141022-2批胶囊(乳糖:微晶纤维素为2:1)在介质pH4.0醋酸盐溶液中前10min的溶出明显慢于20141022-1批(乳糖:微晶纤维素为1:1)和20141022-3批(乳糖:微晶纤维素为1:2)，20141022-1和20141022-3批溶出行为无明显差异，处方中乳糖比例较大时影响药物的溶出；20141022-3批(乳糖:微晶纤维素为1:2)所制颗粒流动性较其它两批好，筛下细粉也相对较少。据此，本发明选择乳糖:微晶纤维素质量比为1:2。3.2羧甲基淀粉钠内外加用量对药物溶出影响内加崩解剂的作用是促进干法制粒所制颗粒的崩解，从而使药物溶出；外加崩解剂的作用是通过崩解剂吸水膨胀促进胶囊壳崩解破裂，从而使药物溶出，两者用量均会影响到药物的溶出，通过实验对崩解剂的内外加用量进行考察。首先固定胶囊内容物重和外加崩解剂质量用量2.00％，考察内加羧甲基淀粉钠用量，所差量乳糖和微晶纤维素以1:2比例补齐(如表7所示)。结果如表8所示。表7崩解剂内加不同用量处方组成表8崩解剂内加不同用量药物溶出数据(介质：pH4.0醋酸盐溶液)由溶出试验结果可知，当内加羧甲基淀粉钠用量为2.00％时，药物溶出明显变慢，用量为4.00％和3.00％时溶出行为无明显差异，说明颗粒中加入3.00％的崩解剂即可达到使颗粒快速崩解的效果，因此内加羧甲基淀粉钠用量选择3.00％。在确定内加崩解剂用量的基础上，考察外加崩解剂用量对药物溶出的影响。外加崩解剂考察水平：0.50％、1.00％、2.00％和3.00％。考察所制胶囊在介质pH4.0醋酸盐溶液中的溶出曲线。结果如表9所示。表9崩解剂外加用量对药物溶出的影响(介质：pH4.0醋酸盐溶液)由以上溶出数据可知，当外加崩解剂用量为0.50％(20141028-1批)和1.00％(20141028-2批)时药物溶出明显变慢；当外加崩解剂用量为2.00％(20141027-2批)和3.00％(20141028-3批)时2批胶囊溶出行为无明显差异，均可药物快速溶出，因此外加崩解剂用量确定为2.00％。通过以上实验确定了本发明的羧甲基淀粉钠内外加用量，分别为3.00％和2.00％。3.3硬脂酸镁用量对药物溶出的影响硬脂酸镁为疏水性的润滑剂，对于难溶性的药物，其用量大小会影响药物的溶出。在干法制粒内加物料中加入0.50％硬脂酸镁轧压时有粘辊轮的现象，当将其用量增加至1.00％时，辊轧较顺利没有粘轮的现象，将内加硬脂酸镁用量确定为1.00％。硬脂酸镁外加用量较少，在胶囊填充时可能会出现粘填充杆的现象；但其用量较高又可能会影响药物的溶出。因此需要对硬脂酸镁外加用量进行考察。首先考察硬脂酸镁不同用量对药物溶出的影响，确定外加硬脂酸镁最大用量，在后期胶囊填充时如果出现粘杆现象，可在最大用量范围内对外加硬脂酸镁用量进行调整。外加硬脂酸镁考察水平：0.50％、1.00％、2.00％和3.00％。结果如表10所示。表10硬脂酸镁外加用量对药物溶出的影响(介质：pH4.0醋酸盐溶液)由溶出数据可知，当外加硬脂酸镁用量为3.00％(20141030-3批)时前15min溶出明显变慢，外加硬脂酸镁用量为0.50％(20141027-2批)、1.00％(20141030-1批)和2.00％(20141030-2批)时溶出无明显差异，说明当外加硬脂酸镁用量大于3.0％时会影响药物的溶出，本品外加硬脂酸镁最大用量为2.00％。中试样品制备时外加硬脂酸镁的用量为0.50％，填充过程较顺利，没有发现粘填充杆的现象，因此将本品外加硬脂酸镁用量确定为0.50％。实验例4.实施例所得药物组合物检测结果4.1检测方法1)堆密度、振实密度：采用量筒测量法，首先将量筒置于电子天平上按“去皮”键，将样品缓慢加入量筒中称量得样品质量，根据量筒指示的体积计算得样品的堆密度；然后将物料振实，观察振实后的体积，计算出振实密度。2)流动性：对颗粒流动性进行研究，以休止角为考察指标。将总混颗粒缓慢倒入固定于圆形培养皿上面的漏斗中，培养皿的直径为D，混合物料从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿边缘溢出为止。测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度H，休止角可由下式计算：tanα＝2H/D，α＝arctg(2H/D)；测定2次，求取平均值。3)颗粒粒径分布：筛分法。取总混后的颗粒约50.0g，称定重量，置24目筛的上层(下层以次为65目筛、120目筛和筛底)，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边怕打3分钟。以次取24目上颗粒，65目上颗粒、120目上粉末和筛底上粉末，称定重量，计算其所占比例(％)。4)总混颗粒含量：同帕布昔利布胶囊含量测定方法。精密称取适量总混颗粒(约相当于帕布昔利布25mg)，置50ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸-乙腈(80:20)适量，超声5分钟，放冷至室温，加0.1mol/L盐酸-乙腈(80:20)稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液2ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸-乙腈(80:20)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取帕布昔利布对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸-乙腈(80:20)溶解并定量稀释成每1ml约含40μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。5)溶出曲线考测定：取参比制剂和实施例所得胶囊剂各6粒，分别用不锈钢铁丝缠绕，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，分别加入pH1.0盐酸溶液、pH4.0醋酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液和水各900ml，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，分别于投药后的不同时间点取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.45μm水系微孔滤膜滤过(当介质为pH6.8磷酸盐溶液或水溶液时，选用0.8μm微孔滤膜)，弃去初滤液3ml，取续滤液，HPLC测定含量，并计算每粒在不同时间的累积溶出量。其中，所示参比制剂信息如表11所示。表11参比制剂4.2检测结果：检测结果如表12、13所示。表12实施例颗粒检测结果表13实施例与参比制剂实际溶出数据比较从实验结果可知，实施例1-3的胶囊剂与参比制剂在pH1.0盐酸溶液、pH4.0醋酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液、水中的溶出行为较为一致，实施例1-3的胶囊剂具有较好的溶出效果。4.3实施例与参比制剂有关物质比较表14实施例与参比制剂有关物质比较结论：实施例与参比制剂有关物质均未检出已知杂质，其它单个杂质和总杂质均在限度要求范围内。实验例5原料药粒度考察帕布昔利布水溶性较差，不同粒度的原料制成的胶囊在溶出度上也可能会存在差异。对不同粒度原料药采用同一制备工艺制备胶囊，并对所制胶囊的溶出度、含量等进行检测。首先用Winner2000ZD激光粒度分析仪检测所用原料粒径分布。结果见下表15。表15原料药粒径分布表16不同粒度原料药性质中间体颗粒性质批号堆密度(g/ml)振实密度(g/ml)休止角(°)含量(％，mg/mg)20141016-10.6520.85834.927.9620141016-20.6470.86334.927.2020141016-30.6490.85434.327.533种粒度原料药采用同一干法制粒工艺制备的颗粒，堆密度、振实密度和流动性之间没有明显差异，总混粉含量也在合格范围内。在干压制粒过程片料成形性均较好，且均无粘轧轮的现象。对不同粒度原料药制备的胶囊进行溶出曲线的考察。结果如表17所示。表17原料药粒度对药物溶出的影响实验结果表明，原料药的粒度对药物的溶出是有影响的，原料药粒度较大时(D9036.695μm，D5010.463μm)药物溶出减慢，但采用平均粒度D90-16.300μm，D50-2.685μm和D90-2.895μm，D50-1.285μm原料药制备的20141016-2批和20141016-3批胶囊在4种介质中的溶出差异均不明显。说明原料药粒度范围在D90为2.895～16.300μm，D50为1.285～2.685μm范围内对药物溶出没有影响。因此，选择D90：3.2～2.8μm，D50：1.5～1.2μm，该粒度范围代表最终用于本品的原料的粒径分布。实验例6制备方法的工艺考察湿法制粒与干法制粒的比较：干法制粒与湿法制粒相比工序中减少了加润湿剂制粒、干燥和干燥后整粒等工序，可缩短工时，因此选择本发明选择干法制粒工艺。干法制粒工艺参数考察干法制粒的制备工艺是将原料药和填充剂的粉体在高压下被压缩成薄片，通过制粒制得干颗粒，然后再与外加物料进行总混，得总混粉进行填充胶囊。每一个步骤中相应的工艺参数都可能会影响到药物的质量属性。6.1干法制粒前混合工艺考察对于帕布昔利布这种流动性差、静电较强的原料药，能否通过干法制粒成功制备含量均匀颗粒，在很大程度上取决于干法制粒前的混合步骤。称取乳糖、微晶纤维素倒入槽型混合机，然后再称取原料药和羧甲基淀粉钠倒入槽型混合机中，固定混合机转速为25rpm，分别于10min、15min和20min在物料罐顶部、中部和底部取样测定混合均匀度，检测每个时间点的混合均匀度。为避免硬脂酸镁的过度润滑，在上述混合完成后加入硬脂酸镁继续混合3min即可。结果表18所示。表18不同混合时间点混合均匀度数据根据不同时间点混合均匀度数据可知，固定槽型混合机转速25rpm，混合10min时药物混合均匀度RSD大于2.0％，15min和20minRSD均小于5.0％，说明混合15min～20min可保证药物混合均匀，为节省工艺时间小试工艺干法制粒前混合时间选择15min。6.2干法制粒工艺考察1)实施例中帕布昔利布胶囊干法制粒所用设备为HCG-25B型实验室干法制粒机。该设备液压系统一般设置在3～4MPa，约435psi～580psi，根据加工出的片的情况调整，一般不超过5MPa，约725psi，将液压压力控制在400psi～600psi范围内，均可保证片条的成形性，所以对液压压力进行固定，上限600psi，下限400psi。2)送料速度和压片速度快慢影响到片料的硬度，加快送料速度和减慢压片速度，均可增加片料硬度。制粒时筛网的孔径和速度影响颗粒的大小和粒度。考察制粒细筛网目数分别为1.0mm、1.2mm、1.5mm对颗粒粒度和胶囊溶出的影响。结果如表19、20所示。表19不同筛网制粒后颗粒粒径分布由不同筛网制粒后颗粒的粒径分布可知，当筛网孔径为1.0mm时，颗粒粒度主要集中在24目筛和65目筛之间，24目筛上和120目下总量为22.3％；当筛网孔径为1.2mm时，24目筛上粗颗粒增多，颗粒大多数集中在24目筛和65目筛之间，24目筛上和120目下总量为47.9％，颗粒大小差异增大；当筛网孔径为1.5mm时，颗粒主要为24目筛上的粗颗粒，颗粒大小差异也较明显；筛网孔径越大，24目筛上颗粒越多，细筛网粒径为1.0mm时所制颗粒大小较均匀。表20不同制粒筛网胶囊溶出数据由溶出数据可知，当制粒筛网为1.5mm时，胶囊溶出变慢，孔径为1.0和1.2mm时胶囊溶出无明显差异。筛网粒径为1.0mm或1.2mm时胶囊溶出无差异，但采用1.0mm筛网所制颗粒粒度较均匀，确定制粒时细筛网目数为1.0mm。送料速度和压片速度的考察：送料速度和压片速度(以频率表示)均可影响片料的硬度，当送料速度快，压片速度慢时，片料硬度增大；送料速度慢，压片速度快时，片料硬度就减小，两者达到协调的速度时可制出合格的片料。所以同时考察送料速度和压片速度，以颗粒粒度和胶囊溶出监控所制片料硬度(如表21所示)。结果如表22、23所示。表21干法制粒参数考察水平批号20141109-120141109-220141109-3送料速度*201510压片速度*101520制粒速度*202020注*：此处速度代表电机频率，不代表转速。表22送料速度和压片速度考察结果当送料速度是压片速度的2倍时，2号筛上颗粒比两者速度为1：1时增多，7号筛下细粉量也增多，说明当送料速度为压片速度2倍时的片料硬度较两者同等速度时硬；当压片速度是送料速度的2倍时，片料不完整，较薄，制粒后细粉很多，颗粒流动性较差，不再进行溶出。表23不同送料速度和压片速度溶出数据(介质：pH4.0醋酸盐溶液)由溶出数据可知，当送料速度为20Hz，压片速度为10Hz时所制胶囊溶出明显慢于两者频率均为15Hz时所制胶囊溶出，说明当送料速度过快时，片料硬度会增加，从而影响到胶囊溶出。因此确定为送料速度为15Hz，压片速度为15Hz，两者速度1:1。6.3混合时间考察考察外加物料与干法制粒后的颗粒最佳的混合时间，以降低主药混合不均匀的风险。称取颗粒外加物料羧甲基淀粉钠和二氧化硅与颗粒一起倒入槽型混合机中固定混合机转速为25rpm，分别于3min、6min和9min在物料罐顶部、中部和底部取样测定混合均匀度，检测每个时间点的混合均匀度。结果如表24所示。表24不同混合时间点混合均匀度数据根据不同时间点混合均匀度数据可知，固定槽型混合机转速25rpm，混合3min时药物混合均匀度大于2.0％、6min和9minRSD均小于2.0％，说明混合6min～9min可保证药物混合均匀，为节省工艺时间小试工艺总混时间选择6min。6.4硬脂酸镁混合时间考察硬脂酸镁与颗粒混合时间过长会形成疏水性粉末床，导致胶囊壳溶解后内容物不能分散，可能会影响到药物的溶出，因此需对硬脂酸镁混合时间进行考察。结果如表25所示。表25硬脂酸镁不同混合时间胶囊溶出数据(介质：ph4.0醋酸盐溶液)由溶出数据可知，当硬脂酸镁混合3min和5min时，自制胶囊溶出趋势一致，无明显差异；当硬脂酸镁混合时间为8min时胶囊前15min的溶出速率明显变慢，说明硬脂酸镁混合时间对胶囊溶出在一定程度上是有影响的。为减少工艺时间和降低硬脂酸镁过度混合的风险，选择硬脂酸镁的混合时间为3min。当前第1页1 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