所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及抗肾癌药物阿西替尼的制备方法。
背景技术：
阿西替尼(axitinib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体(vegfr)、血小板衍生生长因子受体(pdgfr)和干细胞生长因子受体(c-kit)。该药由美国辉瑞(pfizer)制药公司开发，于2012年1月27日在美国首次上市，被批准用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾癌(肾细胞癌)，商品名为inlyta。
技术实现要素：
本发明提供了抗肾癌药物阿西替尼的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进抗肾癌药物阿西替尼原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
抗肾癌药物阿西替尼的制备方法，所述抗肾癌药物阿西替尼化学名称为n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺，其化学式为c22h18n4os，制成所述抗肾癌药物阿西替尼的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将3-氯-6-羟基-1h-吲唑①加入到碱液中，并加入催化剂进行搅拌，发生反应生成3-氯-6-甲氧基-1h-吲唑②；
（2）将步骤（1）生成的3-氯-6-甲氧基-1h-吲唑②与用金属钠干燥的乙醚混合配成溶液并加入催化剂，水浴加热引发反应，当反应剧烈时撤去水浴，使其继续反应15～20分钟，此后进行剧烈搅拌，并慢慢加入乙醛，反应2～3小时后冷却，过滤、减压蒸馏，得1-（6-甲氧基-1h-吲唑）乙醇③；
（3）将步骤（2）生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）乙醇③中加入盐酸与催化剂，后对混合物加热并不断搅拌，发生取代反应，生成1-（6-甲氧基-1h-吲唑）氯乙烷④；
（4）将步骤（3）生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）氯乙烷④中加入吡啶⑤，充分混合后迅速加热到一定温度并进行封管，反应2小时后，反应后的分子发生重排生成1-（6-甲氧基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑥，向生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑥中缓慢滴入氢碘酸，并不断进行搅拌，发生分解反应生成1-（6-羟基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑦；
（5）将步骤（4）生成的1-（6-羟基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑦中加入氯化铁、稀硫酸和水的混合溶液，充分搅拌，生成1e-3-[2-(吡啶-2-基)]乙基-6-1h-吲唑酮⑧，将生成的1e-3-[2-(吡啶-2-基)]乙基-6-1h-吲唑酮⑧中加入催化剂，在三氟甲硫酸酐、三氯氧磷存在下发生反应，生成1-（6-氯-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑨；
（6）将2-硫钠-苯甲酰胺⑩与氯甲烷混合，在无机碱液的存在下发生取代反应，生成2-硫钠-n-甲基-苯甲酰胺⑪；
（7）将步骤（6）生成的2-硫钠-n-甲基-苯甲酰胺⑪与步骤（5）生成的1-（6-氯-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑨混合后进行加热，充分加热1小时后，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫，将生成的n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫通入氯气，在漫射光条件下发生反应，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)氯乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑬；
（8）将步骤（7）生成的n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)氯乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑬加入到无机碱液中，并加入乙醇溶液进行搅拌，发生脱氯脱氢反应，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑭，即抗肾癌药物阿西替尼。
所述步骤（1）中的碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，催化剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
所述步骤（2）中的催化剂为镁屑。
所述步骤（3）中的催化剂为氯化锌。
所述步骤（4）中的温度优先的选择为300℃。
所述步骤（5）中的催化剂为氧化二氯。
所述步骤（6）与步骤（8）中的无机碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进抗肾癌药物阿西替尼原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
抗肾癌药物阿西替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将3-氯-6-羟基-1h-吲唑①(72g,3.12mol)加入到碱液氢氧化钠溶液(200ml)中，并加入催化剂硫酸二甲酯进行搅拌，发生反应生成3-氯-6-甲氧基-1h-吲唑②(65.9g,3.0mol)；
（2）将步骤（1）生成的3-氯-6-甲氧基-1h-吲唑②(65.9g,3.0mol)与用金属钠干燥的乙醚混合配成溶液并加入催化剂镁屑，水浴加热引发反应，当反应剧烈时撤去水浴，使其继续反应15～20分钟，此后进行剧烈搅拌，并慢慢加入乙醛，反应2～3小时后冷却，过滤、减压蒸馏，得1-（6-甲氧基-1h-吲唑）乙醇③(70.5g,2.88mol)；
（3）将步骤（2）生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）乙醇③(70.5g,2.88mol)中加入盐酸(80ml)与催化剂氯化锌，后对混合物加热并不断搅拌，发生取代反应，生成1-（6-甲氧基-1h-吲唑）氯乙烷④(63.9g,2.64mol)；
（4）将步骤（3）生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）氯乙烷④(63.9g,2.64mol)中加入吡啶⑤(45.8g,3.42mol)，充分混合后迅速加热到300℃并进行封管，反应2小时后，反应后的分子发生重排成1-（6-甲氧基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑥(80.3g,4.23mol)，向生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑥(80.3g,4.23mol)中缓慢滴入氢碘酸(200ml)，并不断进行搅拌，发生分解反应生成1-（6-羟基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑦(64.23g,3.68mol)；
（5）将步骤（4）生成的1-（6-羟基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑦(64.23g,3.68mol)中加入氯化铁、稀硫酸和水的混合溶液，充分搅拌，生成1e-3-[2-(吡啶-2-基)]乙基-6-1h-吲唑酮⑧(51.28g,3.24mol)，将生成的1e-3-[2-(吡啶-2-基)]乙基-6-1h-吲唑酮⑧(51.28g,3.24mol)中加入催化剂氧化二氯，在三氟甲硫酸酐、三氯氧磷存在下发生反应，生成1-（6-氯-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑨(41.02g,2.59mol)；
（6）将2-硫钠-苯甲酰胺⑩(50g,3.11mol)与氯甲烷混合，在无机碱液氢氧化钠溶液(150ml)的存在下发生取代反应，生成2-硫钠-n-甲基-苯甲酰胺⑪(40.88g,2.74mol)；
（7）将步骤（6）生成的2-硫钠-n-甲基-苯甲酰胺⑪(40.88g,2.74mol)与步骤（5）生成的1-（6-氯-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑨(41.02g,2.59mol)混合后进行加热，充分加热1小时后，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫(65.52g,2.48mol)，将生成的n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫(65.52g,2.48mol)通入氯气，在漫射光条件下发生反应，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)氯乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑬(52.42g,2.13mol)；
（8）将步骤（7）生成的n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)氯乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑬(52.42g,2.13mol)加入到无机碱液氢氧化钠溶液(150ml)中，并加入乙醇溶液进行搅拌，发生脱氯脱氢反应，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑭(41.94g,2.1mol)。
其化学反应式为：
实施例2
抗肾癌药物阿西替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将3-氯-6-羟基-1h-吲唑①(50g,2.87mol)加入到碱液氢氧化钠溶液(150ml)中，并加入催化剂硫酸二甲酯进行搅拌，发生反应生成3-氯-6-甲氧基-1h-吲唑②(42.2g,2.56mol)；
（2）将步骤（1）生成的3-氯-6-甲氧基-1h-吲唑②(42.2g,2.56mol)与用金属钠干燥的乙醚混合配成溶液并加入催化剂镁屑，水浴加热引发反应，当反应剧烈时撤去水浴，使其继续反应15～20分钟，此后进行剧烈搅拌，并慢慢加入乙醛，反应2～3小时后冷却，过滤、减压蒸馏，得1-（6-甲氧基-1h-吲唑）乙醇③(33.76g,2.3mol)；
（3）将步骤（2）生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）乙醇③(33.76g,2.3mol)中加入盐酸(50ml)与催化剂氯化锌，后对混合物加热并不断搅拌，发生取代反应，生成1-（6-甲氧基-1h-吲唑）氯乙烷④(27.2g,1.92mol)；
（4）将步骤（3）生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）氯乙烷④(27.2g,1.92mol)中加入吡啶⑤(24.5g,1.8mol)，充分混合后迅速加热到300℃并进行封管，反应2小时后，反应后的分子发生重排成1-（6-甲氧基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑥(51.7g,1.78mol)，向生成的1-（6-甲氧基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑥(51.7g,1.78mol)中缓慢滴入氢碘酸(120ml)，并不断进行搅拌，发生分解反应生成1-（6-羟基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑦(41.36g,1.57mol)；
（5）将步骤（4）生成的1-（6-羟基-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑦(41.36g,1.57mol)中加入氯化铁、稀硫酸和水的混合溶液，充分搅拌，生成1e-3-[2-(吡啶-2-基)]乙基-6-1h-吲唑酮⑧(33.92g,1.5mol)，将生成的1e-3-[2-(吡啶-2-基)]乙基-6-1h-吲唑酮⑧(33.92g,1.5mol)中加入催化剂氧化二氯，在三氟甲硫酸酐、三氯氧磷存在下发生反应，生成1-（6-氯-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑨(27.15g,1.66mol)；
（6）将2-硫钠-苯甲酰胺⑩(25.8g,2.12mol)与氯甲烷混合，在无机碱液氢氧化钠溶液(100ml)的存在下发生取代反应，生成2-硫钠-n-甲基-苯甲酰胺⑪(21.41g,2.0mol)；
（7）将步骤（6）生成的2-硫钠-n-甲基-苯甲酰胺⑪(21.41g,2.0mol)与步骤（5）生成的1-（6-氯-1h-吲唑）-1e-2-(吡啶-2-基)乙烷⑨(27.15g,1.66mol)混合后进行加热，充分加热1小时后，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫(38.85g,2.5mol)，将生成的n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫(38.85g,2.5mol)通入氯气，在漫射光条件下发生反应，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)氯乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑬(31.08g,1.9mol)；
（8）将步骤（7）生成的n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)氯乙基)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑬(31.08g,1.9mol)加入到无机碱液氢氧化钠溶液(80ml)中，并加入乙醇溶液进行搅拌，发生脱氯脱氢反应，生成n-甲基-2-[(3-(1e-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑭(25.72g,1.7mol)。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。