本发明属于化学原料药合成技术领域，尤其涉及阿哌沙班原料药中间体合成过程中所产生的特定杂质的清除。
背景技术：
在阿哌沙班中间体1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（中间体2）的合成过程中，会产生杂质s4即1-(4-氯基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，该杂质s4通过重结晶等常规纯化方法难以清除，并且会在后续反应中继续参与反应，最终生成杂质1-(4-氯基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺（杂质bms-591329），该杂质通过重结晶等常规纯化方法难以清除，存留于阿哌沙班原料药终产品中，对原料药的质量产生影响。因此，在中间体合成过程中实现对杂质s4的清除是十分必要的。
在cn1639147a中，合成中间体2的步骤均采用在反应开始投料时加入一定当量的有机碱三乙胺的方法，一方面促进反应向正方向进行，另一方面通过中和反应生成的盐酸，来抑制杂质s4的生成。通过试验相关方法，发现由于反应温度（80℃）与三乙胺的沸点89.5℃接近，会造成反应回流过程中三乙胺的部分损失，造成不能完全中和盐酸，从而难以有效控制该杂质的生成，通过在投料时增加三乙胺仍不能实现对该杂质的有效控制。
技术实现要素：
本发明提供一种阿哌沙班中间体2合成过程中特定杂质s4的清除方法，以解决现有技术存在的问题。
本发明的反应过程为：
其中化合物1为：5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮，化合物2为：[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯。
本发明目的是通过下述技术方案实现的：
a.在乙酸乙酯溶剂中依次加入5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮、[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯和三乙胺后升温，乙酸乙酯与5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮、[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯和三乙胺的当量比为4.0～6.0:1:1.1～1.5:3.0～5.0；
b.将上述溶液升温至80±5℃后，搅拌回流反应，在回流过程持续补加三乙胺，所补加的三乙胺的量与5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮的当量比为1:1.0～2.0；
c.上述回流反应4h后降温至10℃后，控温≤30℃下滴加2～6m的稀硫酸，然后在室温下搅拌2h后过滤，所述步骤a、步骤b中稀硫酸与三乙胺的总当量比为1:1，所述步骤a中稀硫酸与三乙胺的当量比为4:5～7:3，所述步骤b中稀硫酸与三乙胺的当量比为2:1～7:1。
本发明取得的技术进步：
与现有技术相比，本发明的优点主要体现在以下两点：
第一，本发明是针对阿哌沙班中间体合成过程中产生的杂质s4进行设计，有效清除了中间体2中的杂质s4。杂质s4是阿哌沙班中间体2合成过程中产生的副产物，因其结构与中间体2非常接近，极性相差不大，因此采用常规重结晶方法难以将其有效除去。而杂质s4在后续反应中会继续转化为阿哌沙班原料药成品中的杂质bms-591329，该杂质在成品中亦难以除去，从而对产品质量造成影响。因此在中间体合成过程中实现对杂质s4的清除是十分必要的。按照原文献cn1639147a只是在反应开始时加入一定当量的三乙胺的方法，反复试验证明，经过常规重结晶纯化后所得中间体2中s4的含量为0.08～0.13%，含量较高。因此，按照原文献的方法难以做到对杂质s4的有效控制。
针对上述情况，本发明对反应机理进行了分析，在cn1639147a中，合成中间体2的步骤均采用在反应开始投料时加入一定当量的有机碱三乙胺的方法，一方面促进反应向正方向进行，另一方面通过中和反应生成的盐酸，来抑制杂质s4的生成。通过试验相关方法，发现由于反应温度（80±5℃）与三乙胺的沸点89.5℃接近，会造成反应回流过程中三乙胺的部分损失，造成不能完全中和盐酸，从而难以有效控制该杂质的生成。即使在反应开始时加入过量的三乙胺，仍不能有效控制s4的含量。因此，除在步骤a反应开始时加入一定当量的三乙胺外，在步骤b中分批次补加一定当量的三乙胺,使反应过程中三乙胺保持足够的量来中和副产物盐酸，从而抑制s4的生成。经反复试验，检测结果证明采用该方法s4的含量控制在0.00%～0.02%，低于ich规定的报告限0.03%，基本被完全清除。
第二，本发明方法简便易行，利于操作。在不改变反应所使用的有机碱种类的情况下，本发明通过有机碱加入方式的创新，抑制了反应过程中杂质s4的生成。相对于摸索其它种类的有机碱或者探索改变其它工艺条件来降低s4的含量来说，该方法十分简便，易于操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：a.在玻璃反应瓶中依次加入300ml乙酸乙酯、50.0g化合物1、39.7g化合物2，再加入42.7g三乙胺后升温；
b.将上述溶液至80±5℃后搅拌回流反应4h，在回流过程中分两次持续补加三乙胺共14.2g；
c.上述回流反应4h后反应完成，然后降温至10℃，再控温≤30℃下滴加2m的稀硫酸281ml，滴加完后，在室温下搅拌2h后析出中间体2固体，然后再过滤得到中间体2。
实施例2：本实施例与实施例1不同之处是，加入化合物2的当量为1.5。
a.在玻璃反应瓶中依次加入300ml乙酸乙酯、50.0g化合物1、54.2g化合物2，再加入42.7g三乙胺后升温；
b.将上述溶液至80±5℃后搅拌回流反应4h，在回流过程中分两次持续补加三乙胺共14.2g；
c.上述回流反应4h后反应完成，然后降温至10℃，再控温≤30℃下滴加2m的稀硫酸281ml，滴加完后，在室温下搅拌2h后酸解完成析出中间体2固体，然后再过滤得到中间体2。
实施例3：本实施例与实施例1不同之处是，反应开始时加入三乙胺的当量为5.0。
a.在玻璃反应瓶中依次加入300ml乙酸乙酯、50.0g化合物1、39.7g化合物2，再加入71.2g三乙胺后升温；
b.将上述溶液至80±5℃后搅拌回流反应4h，在回流过程中分两次持续补加三乙胺共14.2g；
c.上述回流反应4h后反应完成，然后降温至10℃，再控温≤30℃下滴加2m的稀硫酸422ml，滴加完后，在室温下搅拌2h后酸解完成析出中间体2固体，然后再过滤得到中间体2。
实施例4：本实施例与实施例1不同之处是，反应中补加三乙胺的当量由1.0改为2.0。
a.在玻璃反应瓶中依次加入300ml乙酸乙酯、50.0g化合物1、39.7g化合物2，再加入42.7g三乙胺后升温；
b.将上述溶液至80±5℃后搅拌回流反应4h，在回流过程中分两次持续补加三乙胺共28.4g；
c.上述回流反应4h后反应完成，然后降温至10℃，再控温≤30℃下滴加2m的稀硫酸351ml，滴加完后，在室温下搅拌2h后酸解完成析出中间体2固体，然后再过滤得到中间体2。