本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种环磷酰胺的合成方法。
背景技术：
环磷酰胺(cyclophosphamide，ctx，c7h15cl2n2o2p，化学名为n,n-双-(β-氯乙基)-n＇-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯))是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。抗瘤谱广，是第一个所谓“潜伏化”广谱抗肿瘤药，对白血病和实体瘤都有效。
本品在体外无活性，主要通过肝脏p450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。环磷酰胺可由脱氢酶转变为羧磷酰胺而失活，或以丙烯醛形式排出，导致泌尿道毒性。属于周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。
作为抗肿瘤药，用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。目前多与其他抗癌药组成联合化疗方案。
现有的环磷酰胺的合成方法中主要的合成路线为：三氯氧磷和3-氨基丙醇反应生成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷，再和二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成环磷酰胺。
在此反应过程中收率较低，且副反应较多。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种高收率的环磷酰胺的合成方法。
本发明采用的具体技术方案是：一种环磷酰胺的合成方法，其特征是，先合成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷，然后由2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二氯乙烷、氨气反应生成环磷酰胺。
本发明的具体反应方程式如下：
具体步骤如下：
a.向反应瓶中加入二氯乙烷，缓慢加入三氯氧磷，降温至-5℃，开始滴加3-氨基丙醇、三乙胺的混合溶剂，滴加完毕反应18小时，制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液；
b.将溶液转入压力反应瓶中，加入三乙胺，控温19℃～22℃持续通入氨气，保持一定压力反应2～2.5小时，反应完毕。
c.反应液转移至反应瓶中，加入冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入溶剂析晶得到环磷酰胺。
优选地，所述步骤b中的反应压力≥0.05mpa。
优选地，所述步骤b中的反应温度20℃。
优选地，所述步骤b中的反应时间为2小时。
优选地，所述步骤c中析晶过程中，加入溶剂，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺。
优选地，所述步骤c中析晶所用的溶剂为纯化水或丙酮。
所述三氯氧磷和3-氨基丙醇的摩尔比为1:1。
所述三氯氧磷和三乙胺的摩尔比为1:3。
本发明具有如下有益效果：
1、本发明方法收率高(≥90.6％)，副产物少。
本发明将2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二氯乙烷、氨气反应，解决了现有的环磷酰胺的合成方法中：2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成环磷酰胺的过程中，收率较低，且副反应较多的问题。
由于氨是亲核试剂，可与卤代烃反应，在反应体系的压力增大时，氨的活性增强，在本发明的工艺中，在压力条件下，氨上的氢原子被2分子氯代乙烷取代、1分子2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷取代，生成环磷酰胺；由于2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷的空间位阻较大，1分子2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷取代了氨上一个氢原子后，不能再与其他的2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷反应，氨上剩余的两个氢原子再与空间位阻较小的二氯乙烷结合；因此得到的产品杂质较少，纯度较高。
而且三乙胺分为两步加入，三乙胺一次加入太多会使得第一步所得的反应液颜色太深，在下一步中不易去除。故本发明人发现采用两步加入的方式可以避免上述问题。
2、本发明步骤简单，操作方便，成本低，利于工业化生产。本发明不需要复杂的工艺条件，操作简单，不采用二(2-氯乙基)胺盐酸盐(市场价大约在85元/kg、成本较高)，因而本发明原料更加便宜，节约了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1.向1000ml反应瓶中加入二氯乙烷500ml，缓慢加入三氯氧磷60g，降温至-5℃，开始滴加3-氨基丙醇30g、三乙胺60g的混合溶剂，滴加完毕反应18小时，制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液，将溶液转入压力反应瓶中，加入三乙胺60g，控温20℃持续通入氨气，保持压力不低于0.05mpa反应2小时，反应完毕，反应液转移至1000ml反应瓶中，加入200ml冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入200ml10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入80ml纯化水，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺92.6g，收率为90.6％，含量99.1％，tlc检测合格(供试品溶液如显杂质斑点(除原点外)，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深(1.0％))。
实施例2.向1000ml反应瓶中加入二氯乙烷500ml，缓慢加入三氯氧磷70g，降温至-5℃，开始滴加3-氨基丙醇35g、三乙胺69g的混合溶剂，滴加完毕反应18小时，制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液，将溶液转入压力反应瓶中，加入三乙胺69g，控温21℃持续通入氨气，保持压力不低于0.05mpa反应2小时，反应完毕，反应液转移至1000ml反应瓶中，加入200ml冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入200ml10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入80ml纯化水，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺106.4g，收率为90.5％，含量99.1％，tlc检测合格(供试品溶液如显杂质斑点(除原点外)，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深(1.0％))。
实施例3.向1000ml反应瓶中加入二氯乙烷500ml，缓慢加入三氯氧磷66g，降温至-5℃，开始滴加3-氨基丙醇33g、三乙胺60g的混合溶剂，滴加完毕反应18小时，制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液，将溶液转入压力反应瓶中，加入三乙胺60g，控温20℃持续通入氨气，保持压力不低于0.05mpa反应2.3小时，反应完毕，反应液转移至1000ml反应瓶中，加入200ml冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入200ml10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入80ml纯化水，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺101.8g，收率为90.6％，含量99.1％，tlc检测合格(供试品溶液如显杂质斑点(除原点外)，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深(1.0％))。