本发明涉及一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的新酸加成盐。
背景技术：
：选择药学上可接受的盐是研发新药过程中的一个关键步骤。这是因为某些药物的盐通常是制备药物原料的简易性、溶解性、配送及储存期间的稳定性、配制的简易性和药物动力学特性的重要决定因素。各种盐的制备可作为改变药物的生理化学特性和生物特性而不改变特定药物的化学结构的方法。当选择优选的盐时，必须考虑多种盐的特性。例如，可根据使用诸如盐的易制性、稳定性、溶解性和/或吸湿性等各种因素的环境和情况而对其加以考虑。特别是，一直需要表现出更高生物利用度或更高稳定性的药物制剂，并且因此一直需要研究现有药物分子的新盐或更纯的盐。因此，本发明人已发现可制备一种新的活性药用物质1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的新酸加成盐，且基于它们的物理化学特性和稳定性可将它们用于药学上，从而完成本发明。技术实现要素：技术问题本发明的目的在于提供一种具有高水溶性及优异稳定性的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的药学上可接受的酸加成盐。技术方案为达到以上目的，本发明提供：1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺盐酸盐，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺琥珀酸盐，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺酒石酸盐，和1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺富马酸盐。在下文中，将对本发明进行详细描述。新活性药用物质1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺是由以下化学式(1)表示的化合物，该化合物对应于4-甲氧基吡咯衍生物：[化学式1]上述1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺及其药学上可接受的盐不仅具有质子泵抑制活性、胃损伤抑制活性及防御因子增强效应，还具有针对幽门螺杆菌的优异根除活性。因此，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺及其药学上可接受的盐可有效地用于预防和治疗由肠胃溃疡、胃炎、逆流性食道炎或幽门螺杆菌引起的肠胃损伤。1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的药学上可接受的盐可以是1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的酸加成盐。在此情况下，酸可以是盐酸、琥珀酸、酒石酸或富马酸。1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的酸加成盐可由包括以下步骤的制备方法来制备：1)将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺和酸分别溶解在有机溶剂中，以制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺溶液和酸溶液；以及2)混合所述1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺溶液与所述酸溶液，然后搅拌该混合的溶液。步骤1)是使用能够完全溶解1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺和酸的良溶剂分别来制备各自溶液的步骤，且用于溶解1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺和酸的溶剂可以相同或不同。在此情况下，酸可使用盐酸、琥珀酸、酒石酸或富马酸。此外，有机溶剂可以是选自由正己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、乙醚、丙酮、甲醇和乙醇组成的组中的一种或多种。具体而言，在制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺溶液的步骤中，相对于1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的重量，有机溶剂可以以1～20倍的体积(ml/g)，或优选地以1～10倍的体积(ml/g)使用。此外，在制备酸溶液的步骤中，相对于酸的重量，有机溶剂可以以1～30倍的体积(ml/g)，或优选地以5～30倍的体积(ml/g)使用。步骤2)是混合步骤1)中制备的溶液，然后搅拌混合的溶液以制备盐的步骤，其中1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺与酸化学键合。在此情况下，在混合所制备的溶液的步骤中，相对于1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺，酸可以以0.5至3当量或优选地以0.5至2当量使用。在以上范围内，可制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺与酸以摩尔比1:0.5、1:1、1:1.5或1:2键合的盐。接下来，搅拌混合的溶液的步骤可在24℃至28℃的温度下进行30分钟至4小时。此时，搅拌速度可在50rpm至300rpm范围内。在此范围内，可以高产率制备高纯度的盐。由以上制备方法制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的酸加成盐可通过真空过滤方法从溶液中回收。如有必要，洗涤回收的酸加成盐，且在真空下干燥以获得高纯度的酸加成盐。另外，可根据所选溶剂调整以上制备方法中所描述的反应条件，诸如溶剂比、温度范围、反应时间等。另一方面，本发明提供一种用于预防和治疗由肠胃道溃疡、胃炎、逆流性食道炎或幽门螺杆菌引起的肠胃损伤的药物组合物，其包含选自由1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的盐酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和富马酸盐组成的组中的一种或多种酸加成盐。这样的药物组合物可包括常用的药学上可接受的载体。载体是通常在配制时使用的载体，其包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。除以上组分外，该药物组合物可进一步包括润滑剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。上述药物组合物可以口服给药，或肠胃外给药，包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和经皮给药途径。在这种情况下，上述药物组合物可以以治疗有效量，例如，范围为每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的有效量给药。剂量可以根据配制方法、给药方法、患者年龄、体重、性传播感染、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率或易感性而变化。通过使用单位剂量形式的或多剂量容器中的药学上可接受的载体和/或赋形剂，药物组合物可通过本领域技术人员容易实施的方法来配制。在此情况下，只要制剂是适合于药物制剂的任何形式，可以使用任何制剂而无限制，包括口服剂型(例如粉末、颗粒、片剂、胶囊、悬浮液、乳剂、糖浆或喷雾剂)、外用制剂(例如药膏或乳膏、栓剂和消毒注射液)。此外，可进一步包括分散剂或稳定剂。有益效果根据本发明的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的酸加成盐具有高水溶性，并在防潮条件和高湿度暴露条件下具有优异的稳定性，且因此可用于药学上。具体实施方式以下将提供优选实施方式以帮助理解本发明。然而，这些实施例仅为了示例性说明本发明而提供，并不应视为将本发明限制于这些实施例。制备例：制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺(游离碱)步骤1-1)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)乙酸将2,4-二氟苯基甘氨酸(150.0g，801.5mmol)、2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(126.9g，728.6mmol)和乙酸钠(65.8g，801.5mmol)加入至甲醇(800.0ml)中，并使该混合物在60℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩以除去约70％的甲醇，然后过滤。在减压下干燥所得固体，得到190.0g标题化合物(产率：79.2％)。1h-nmr(500mhz，cdcl3):8.02-7.99(m,1h),7.45-7.40(m,1h),7.00-6.95(m,2h),5.16(s,1h),3.74(s,3h),3.76(s,3h)。步骤1-2)制备5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1h-吡咯-3-甲酸甲酯将乙酸酐(1731.2ml)和三乙胺(577.1ml)加入至步骤1-1中制备的2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)乙酸(190.0g，577.1mmol)中。反应混合物在140℃下回流30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，将冰水(577.1ml)加入至反应混合物中，在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶过滤所得化合物以除去固体，然后在减压下浓缩。将四氢呋喃(140.0ml)和水(120.0ml)加入至所得残余物中，并在0℃下冷却混合物，然后将氢氧化钠(46.17g，1154.2mmol)加入上述混合物中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，用1n盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))纯化所得残余物，得到22.0g标题化合物(产率：15.1％)。1h-nmr(500mhz，cdcl3):8.80(s,1h),8.17-8.12(m,2h),7.13(d,1h),6.95(t,1h),6.86-6.83(m,1h),3.88(s,3h)。步骤1-3)制备5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-甲酸甲酯将步骤1-2中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(22.0g，86.9mmol)溶解于四氢呋喃(434.5ml)和甲醇(173.9ml)中。将(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0m乙醚溶液，173.8ml)加入至反应混合物中，并在室温下搅拌48小时。将水加入至反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))纯化所得残余物，得到18.1g标题化合物(产率：75.3％)。1h-nmr(500mhz，cdcl3):8.78(s,1h),8.12(m,1h),7.30(d,1h),6.95(t,1h),6.88(t,1h),3.87(s,3h),3.85(s,3h)。步骤1-4)制备5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lh-吡咯-3-甲酸甲酯将步骤1-3中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(18.0g，67.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(335.0ml)中。在室温下，将氢化钠(60％，于液体蜡中的分散体)(4.0g，101.0mmol)加入所得溶液中，并在室温下搅拌该混合物10分钟。将3-氟苯磺酰基氯(13.37ml，101.0mmol)加入至反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物1小时。将水加入至反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))纯化所得残余物，得到标题化合物(26.1g)(产率：91.1％)。1h-nmr(500mhz，cdcl3):7.98(s,1h),7.43-7.39(m,1h),7.30(t,1h),7.23(d,1h),7.15(q,1h),7.67(q,1h),6.91(t,1h),6.77(t,1h),3.87(s,3h),3.61(s,3h)。步骤1-5)制备5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lh-吡咯-3-甲醛将步骤1-4中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lh-吡咯-3-甲酸甲酯溶解于四氢呋喃(300.0ml)中。在0℃下将氢化二异丁基铝(1.0m四氢呋喃溶液)(183.4ml，183.4mmol)加入所得溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时，用1n盐酸溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(300ml)中，然后向其中加入硅藻土(26.0g)和氯铬酸吡啶(39.5g，183.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后过滤以除去固体，在减压下浓缩所得滤液。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:2(v/v))纯化所得残余物，得到标题化合物(17.2g)(产率：70.9％)。1h-nmr(500mhz，cdcl3):9.89(s,1h),7.99(s,1h),7.45-7.41(m,1h),7.33(s,1h),7.25(d,1h),7.18(q,1h),7.05(s,1h),6.92(t,1h),6.77(t,1h),3.63(s,3h)。步骤1-6)制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lh-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺将步骤1-5中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lh-吡咯-3-甲醛(17.0g，43.0mmol)溶解于甲醇(430.0ml)中。将甲胺(9.8m甲醇溶液)(87.8ml，860.0mmol)加入至所得溶液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。将硼氢化钠(16.3g，430.0mmol)加入至反应混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。将水加入至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:2(v/v))纯化所得残余物，得到标题化合物(15.2g)(产率：86.1％)。1h-nmr(500mhz，cdcl3):7.39-7.35(m,1h),7.26-7.20(m,2h),7.15(q,1h),7.06(d,1h),6.87(t,1h),6.78(t,1h),3.60(d,2h),3.44(s,3h),2.45(s,3h)。下文中，在以下实施例中，使用在制备例中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺(游离碱)。实施例1：制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺盐酸盐将制备例中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺(15.0g，36.6mmol)溶解于乙酸乙酯(36.6ml)中，并向其中加入盐酸溶液(2.0m乙醚溶液)(36.6ml，73.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后过滤，并且在减压下干燥所得固体，得到标题化合物(15.1g)(产率：92.5％)。分子量：446.87。1h-nmr(500mhz,meod):7.69(s,1h),7.58-7.53(m,1h),7.45(t,1h),7.30(d,1h),7.20-7.15(m,2h),7.02-6.94(m,2h),4.07(d,2h),3.46(s,3h),2.71(s,3h)。通过类似于以上实施例中的制备方法的方法来制备以下附加实施例中的化合物，只是适当替换起始物料以符合根据本发明的制备方法制备的化合物的结构。实施例2：制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺琥珀酸盐分子量：510.51。1h-nmr(500mhz,meod)：7.60(s,1h),7.57-7.52(m,1h),7.46-7.43(t,1h),7.30(d,1h),7.19-7.14(m,2h),7.01-6.94(m,2h),3.91(s,2h),3.45(s,3h),2.59(s,3h),2.50(s,2h)。实施例3：制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺酒石酸盐分子量：560.50。1h-nmr(500mhz,meod)：7.70(s,1h),7.58-7.53(m,1h),7.49-7.44(t,1h),7.31(d,1h),7.20-7.15(m,2h),7.03-6.94(m,2h),4.4(s,2h),4.07(s,2h),3.46(s,3h),2.71(s,3h)。实施例4：制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺富马酸盐分子量：526.48。1h-nmr(500mhz,meod)：7.63(s,1h),7.58-7.53(m,1h),7.48-7.44(t,1h),7.30(d,1h),7.20-7.16(m,2h),7.02-6.94(m,2h),6.68(s,1h),3.97(s,2h),3.45(s,3h),2.64(s,3h)。测试例1：对质子泵(h+/k+-atp酶)活性的抑制效应按照如下方式测量实施例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺盐酸盐对质子泵(h+/k+-atp酶)活性的抑制效应：根据已知方法(eddc.rabon等人，preparationofgastrich+,k+-atpase.,methodsinenzymology,vol.157academicpressinc.,(1988),pp.649-654)，使用猪胃制备胃囊泡。用二喹啉甲酸(bca)试剂盒(thermo)定量测量由此制备的胃囊泡的蛋白质含量。将80μl(预定浓度的测试化合物，0.5％dmso，2.5mmmgcl2，12.5mmkcl，1.25mmedta，60mmtris-hcl，ph7.4)加入至96孔板的各孔中。将10μl含胃囊泡的反应溶液(60mmol/l，tris-hcl缓冲液，ph7.4)和10μl含三磷酸腺苷的tris缓冲溶液(10mmatp，tris-hcl缓冲液，ph7.4)加入至每个孔中并在37℃下进行酶促反应40分钟。加入50μl的孔雀石绿溶液(在6.2n硫酸中的0.12％的孔雀石绿溶液、5.8％钼酸铵和11％吐温20以100:67:2的比例混合)以终止酶促反应，并且向其中加入50μl的15.1％柠檬酸钠。反应溶液中单磷酸盐(pi)的量使用酶标仪(fluostaromega，bmg)在570nm下测定。由不同浓度下对照组的活性值和测试化合物的活性值测定抑制率(％)。使用sigmaplot8.0程序的逻辑4参数函数(logistic4-parameterfunction)由化合物的各抑制％值来计算抑制h+/k+-atp酶活性50％的浓度(ic50)。结果，实施例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺盐酸盐显示出0.024μm的ic50值。因此，根据本发明的一个实施方式的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的酸加成盐具有优异的质子泵抑制活性，并因此可以用作预防和治疗由肠胃道溃疡、胃炎、逆流性食管炎或幽门螺杆菌引起的肠胃损伤的药物组合物。测试例2：吸湿性测试对上述实施例中制备的酸加成盐进行吸湿性测试。首先，在下表1中所示的恒定相对湿度的条件下，将40mg实施例中的盐进行密封并储存在含有若干种盐的饱和水溶液的各玻璃干燥器中至少2天。随后，这些盐各自的重量变化测量结果表明未观察到因潮湿引起的重量变化。因此，可看出实施例中制备的酸加成盐不具有吸湿性。【表1】干燥器相对湿度盐饱和水溶液的类型133％mgcl2饱和水溶液253％mg(no3)2·6h2o饱和水溶液364％nano2饱和水溶液475％nacl饱和水溶液593％kno3水溶液测试例3：稳定性确认测试对实施例中制备的酸加成盐进行稳定性测试以评估在苛刻条件(防潮条件和高湿度暴露条件)下储存过程中形成杂质的程度。在防潮条件下稳定性测试的结果在下表2中示出，在高湿度暴露条件下的稳定性测试的结果在下表3中示出。对于稳定性测试，按计划数量准备含有精确称取的10mg各样品的小瓶，并且将它们储存在划分为防潮条件(60℃且相对湿度<10％)和高湿度暴露条件(60℃且相对湿度为95％)的条件下。然而，在高湿度暴露条件下，不使用小瓶塞子以使样品与空气中的水分充分接触。在测试开始后的固定时间点，每个时间点取两个小瓶(每次测试的样品数n＝2)。在每个小瓶中加入10ml甲醇以溶解样品，然后离心。用液相色谱法对所得上清液进行分析。峰面积通过对所有检测峰进行积分来确定，并且计算主要组分和总杂质的相对峰面积并以平均值表示。【表2】【表3】如表2及表3中所示，可以确认实施例中制备的酸加成盐没有表现出主要组分的峰面积减少而总杂质的峰面积增加，而在现有技术中该现象在防潮条件及高湿度暴露条件下极为显著。因此，经确认，无论苛刻条件下湿度的影响如何，实施例中制备的酸加成盐抑制杂质的增加，并且表现出优异的化学稳定性。测试例4：水溶性测试对实施例中制备的酸加成盐进行水溶性测试，且结果在下表4中示出。对于水溶性测试，首先精确称取小于10mg的样品并置于小瓶中，向其中加入50μl去离子水，振荡30秒并超声波振荡1分钟，且将该过程重复若干次。通过测定用于溶解所有样品的水量来计算水溶性。【表4】盐的类型水溶性(mg/ml)实施例1盐酸盐11.11实施例2琥珀酸盐7.20实施例3酒石酸盐6.90实施例4富马酸盐1.73-2.60制备例游离碱小于0.16如表4中所示，可以确认，实施例中制备的酸加成盐的水溶性为制备例中制备的游离碱的水溶性的10倍或更大。此外，实施例中制备的酸加成盐按盐酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和富马酸盐的顺序表现出高溶解性。当前第1页12