发明领域本发明涉及式(i)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中r1至r5如下所述。本发明的化合物可用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。乙型肝炎病毒(hbv)感染是世界范围内的主要公共卫生问题，世界上大约30％的人口显示当前或过去感染的血清学证据。尽管在20世纪80年代早期引入了安全有效的对抗病毒的预防性疫苗，但据估计全世界仍有超过2.4亿的慢性hbv携带者，其中很大一部分最终会发展为肝硬化或肝细胞癌(hcc)(whohepatitisb.factsheetn°204)。在2010年全球疾病负担研究中(rlozano等人，lancet，380(2012)，2095-2128)，hbv感染位列全球重点疾病之首，并且是导致死亡的第十大原因(每年780,000例死亡)。最近的研究表明，慢性hbv感染患者向肝硬化和hcc的进展与循环hbvdna水平显着相关。因此，抗hbv的抗病毒治疗对于预防进展为肝硬化或hcc的发展至关重要。hbv是一种小型包膜病毒，属于嗜肝dna病毒家族。它含有部分双链dna基因组，具有约3200个碱基对。hbv非常倾向于感染人肝细胞。当hbv通过其包膜蛋白附着于宿主细胞膜时，其生命周期开始。病毒进入的确切机制尚未完全阐明。含有核衣壳的病毒松弛环状dna(rcdna)被释放到细胞质并转运到细胞核中。在细胞核中，rcdna由病毒和细胞酶修复，形成共价闭合的环状dna(cccdna)。有证据表明，每个感染的细胞含有1-50个cccdna分子作为独特的游离型微染色体。利用细胞转录机制，从cccdna转录亚基因组rna(sgrna)和前基因组rna(pgrna)。核输出后，pgrna被翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。sgrna被翻译成调节性x蛋白和三种包膜蛋白。含rna的病毒核衣壳的自组装通过pgrna与核心蛋白和聚合酶形成复合物而发生。在核衣壳内，pgrna被逆转录为负链dna。然后通过来自负链dna的正链合成产生rcdna。核衣壳或者被重新导入细胞核以进行cccdna扩增，或者被包裹并通过内质网(er)释放。逆转录酶缺乏校对活性；因此，病毒基因组的突变频繁，并导致在感染个体中同时存在遗传上不同的病毒物种(准种)。目前，已有七种治疗方法被批准用于慢性乙型肝炎(chb)，包括两种干扰素(ifn)制剂(常规ifn和peg-ifn)和五种核苷(核苷酸)类似物(nuc：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯)。免疫调节剂和nuc之间的主要区别在于，peg-ifn具有使用持续时间有限的优点，而nuc的使用持续时间是不确定的。peg-ifn的主要缺点是其不良事件的频率高。一些病毒基因型对干扰素治疗的反应不良。另一方面，长期使用nuc会带来耐药性的风险。chb抗病毒治疗的最终目标是通过根除hbv或持续的病毒抑制来预防进展为肝硬化或hcc。目前治疗的大多数患者未能实现这一目标。如上所述，核衣壳组装是hbv基因组复制的关键步骤。由于病毒dna的合成仅在核衣壳内发生，因此必须精确调节核衣壳的组装和分解以确保病毒基因组的正确包装和释放。核衣壳组装是一种限制hbv多样性的进化约束过程，它甚至对微小的分子干扰也非常敏感。核衣壳的组装和分解使得该过程成为开发针对各种hbv基因型和耐药性分离株的新抗病毒疗法的有吸引力的治疗靶标。已经报道了一些与衣壳有关的抗hbv化合物。例如，杂芳基二氢嘧啶(hap)，包括名为bay41-4109、bay38-7690和bay39-5493的化合物(deresk.等人，science2003,893)，和苯基丙烯酰胺衍生物，例如at61和at130(feldj.等人，antiviralresearch2007,168-177)。衣壳已经成为一种有前景的药物靶标，已有多种分子处于临床阶段。仍然需要开发用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染的新疗法。发明概述本发明涉及式(i)的新化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中r1是c3-7环烷基；二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或者被苄基取代；二氧代噻唑烷基；氧代吗啉基；氧代唑烷基，所述氧代唑烷基被c1-6烷基取代一次或两次；氧代吡咯烷基，所述氧代唑烷基是未取代的或者被氰基或c1-6烷基二唑基取代；苯基，所述苯基被卤素取代一次或两次；或吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；r2是h或c1-6烷基；r3是苯基，所述苯基被独立地选自氰基、卤素、c1-6烷基和卤代c1-6烷基的取代基取代一次、两次或三次；吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；或噻吩基；r4是h或c1-6烷基；r5是h或c1-6烷基。本发明的目的是式(i)的新化合物、其制备、基于本发明化合物的药物及其生产，以及式(i)化合物作为hbv抑制剂和用于治疗或预防hbv感染的用途。发明详述定义术语“c1-6烷基”表示1-6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。在特定的实施方案中，c1-6烷基具有1至6个碳原子，在更特定的实施方案中，具有1至4个碳原子。c1-6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。单独的或在组合中的术语“c3-7环烷基”是指包含3-7个碳原子、特别是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的“c3-7环烷基”基团是环戊基。术语“卤代”或“卤素”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。术语“卤代c1-6烷基”是指c1-6烷基基团，其中c1-6烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤原子、特别是氟原子替代。卤代c1-6烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。术语“氧代”表示二价氧原子＝o。术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳香族碳环环系。芳基的例子包括但不限于苯基、氰基氟苯基、甲基氟苯基、三氟苯基、三氟甲基氟苯基。术语“杂芳基”是指具有5至12个环原子的一价芳香族杂环单环或二环环系，其包含1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。杂芳基可以进一步被卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基、c3-7环烷基、(c1-6烷基)2氨基、c1-6烷氧基取代。杂芳基的例子包括但不限于氯吡啶基、氯噻唑基、氰基吡唑基、氰基吡啶基、氟氯吡啶基、氟吡唑基、氟吡啶基、二氟吡啶基、氟嘧啶基、羟基甲基吡唑基、甲氧基甲基吡唑基、甲基氟吡啶基、甲基氟嘧啶基、甲基吡唑基、三氟甲基吡啶基和三氟甲基噻唑基。术语“杂环基”是指具有3至10个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或双环环系，其包含1至5个选自n、o和s的环杂原子，其余的环原子是碳。在特定的实施方案中，杂环基是具有4至7个环原子的一价饱和单环环系，其包含1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，其余的环原子是碳。单环饱和杂环基的实例为氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、氧氮杂环庚烷基和内酰胺，包括但不限于二氧代噻二唑烷基、二氧代噻唑烷基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代唑烷基和氧代嗪烷基；单环饱和杂环基可以进一步被苄基、氰基、c1-6烷基、卤素、卤代c1-6烷基或c1-6烷基二唑基取代。取代的单环饱和杂环基的实例包括但不限于二氧代噻二唑烷基、苄基二氧代噻二唑烷基、二氧代噻二唑烷基、氧代吗啉基、二甲基氧代唑烷基、氧代吡咯烷基、氰基氧代吡咯烷基和甲基二唑基氧代吡咯烷基。术语“非对映体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性、活性和反应性。术语“对映体”是指化合物的两种彼此互为不能重叠的镜像的立体异构体。术语“可药用盐”是指没有生物学或其他方面的不受欢迎之处的盐。可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。术语“可药用酸加成盐”是指与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和选自下列的有机酸形成的那些可药用盐：脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。术语“可药用碱加成盐”是指与有机或无机碱形成的那些可药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、trimethamine、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶和多胺树脂的盐。包含一个或多个手性中心的通式(i)的化合物可以以外消旋体、非对映体混合物或光学活性的单一异构体的形式存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。具体地讲，通过与光学活性的酸例如d-或l-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物形成可以通过结晶分离的非对映异构体盐。hbv的抑制剂本发明提供了(i)具有通式(i)的新化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中r1是c3-7环烷基；二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或者被苄基取代；二氧代噻唑烷基；氧代吗啉基；氧代唑烷基，所述氧代唑烷基被c1-6烷基取代一次或两次；氧代吡咯烷基，所述氧代唑烷基是未取代的或者被氰基或c1-6烷基二唑基取代；苯基，所述苯基被卤素取代一次或两次；吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；r2是h或c1-6烷基；r3是苯基，所述苯基被独立地选自氰基、卤素、c1-6烷基和卤代c1-6烷基的取代基取代一次、两次或三次；吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；或噻吩基；r4是h或c1-6烷基；r5是h或c1-6烷基。本发明的另一个实施方案涉及(ii)式(i)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中r1是c3-7环烷基；二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或者被苄基取代；二氧代噻唑烷基；氧代吗啉基；氧代唑烷基，所述氧代唑烷基被c1-6烷基取代两次；氧代吡咯烷基，所述氧代唑烷基是未取代的或者被氰基或c1-6烷基二唑基取代；苯基，所述苯基被卤素取代两次；被卤素取代的吡啶基；r2是h；r3是苯基，所述苯基被独立地选自氰基、卤素、c1-6烷基和卤代c1-6烷基的取代基取代一次、两次或三次；吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；或噻吩基；r4是h；r5是h。本发明的另一个实施方案是(iii)式(i)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中r1是环戊基、二氧代噻二唑烷基、苄基二氧代噻二唑烷基、二氧代噻二唑烷基、氧代吗啉基、二甲基氧代唑烷基、氧代吡咯烷基、氰基氧代吡咯烷基、甲基二唑基氧代吡咯烷基、二氟苯基或氟吡啶基；r2是h；r3是氰基氟苯基、甲基氟苯基、三氟苯基、三氟甲基氟苯基、氟吡啶基、二氟吡啶基或噻吩基；r4是h；r5是h。本发明的另一个实施方案是(vii)本发明的具体化合物是如下化合物：3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5,5-二甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2,4-二氟苯基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-环戊基-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(3-氧代吗啉-4-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2,4-二氟苯基)-n-(3-噻吩基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2,4-二氟苯基)-n-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2,4-二氟苯基)-n-(4-氟-3-甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2,4-二氟苯基)-n-(2,6-二氟-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2,4-二氟苯基)-n-(2-氟-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(6-氟-3-吡啶基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和3-[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。合成本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是r1至r5如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。流程1:式(ia)和(ib)化合物的通用合成路线r1是r6r7n-或r8。r6和r7与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，例如但不限于二氧代噻二唑烷基、二氧代噻唑烷基、氧代吗啉基、氧代唑烷基、氧代吡咯烷基。r8是芳基、杂芳基或c3-7环烷基。式(ia)或(ib)的化合物可以按照流程1制备。在偶联剂如hatu和碱如dipea的存在下，酸(ii)与胺r3nh2反应得到酰胺(iii)，将其用碘化试剂如n-碘代琥珀酰亚胺处理，得到碘化物(iv)。碘化物(iv)在铜催化剂如cui的存在下与r6r7nh进行铜催化的偶联反应，得到最终的式(ia)化合物，或与硼酸r8-b(oh)2在钯催化剂例如pdcl2(dppf)的存在下进行钯催化的偶联反应，得到最终的式(ib)化合物。用于合成式(ib)化合物的另一种途径从酸(ii)的酯化开始，然后碘化得到酯(v)，其在钯催化剂如pdcl2(dppf)的存在下与r8-b(oh)2反应得到式(vi)的化合物。用碱例如naoh水解式(vi)的化合物得到酸，其在偶联剂(例如hatu)和碱(例如dipea)的存在下与胺r3nh2偶联，得到式(ib)的化合物。或者，将水解式(vi)化合物所得到的酸转化为相应的酰氯，将其与胺r3nh2反应，得到式(ib)的化合物。本发明还涉及制备式(i)、(ia)或(ib)的化合物的方法，其包括如下步骤中的任意一步：(a)将碘化物(iv)与r6r7nh在铜催化剂的存在下反应；(b)将碘化物(iv)与硼酸r1-b(oh)2在钯催化剂的存在下反应；(c)将式(vi)的化合物与碱反应，然后与r3nh2在偶联剂的存在下偶联；其中r2、r3、r4、r5和r8如上所定义。在步骤(a)中，铜催化剂可以是例如cui。在步骤(b)中，钯催化剂可以是例如pdcl2(dppf)。在步骤(c)中，偶联剂可以是例如hatu。按照上述方法制备的式(i)、(ia)或(ib)的化合物也是本发明的目的之一。药物组合物和给药另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式(i)的化合物可以通过在环境温度下、在适当ph下并以所需的纯度与生理学可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑制剂给药形式。制剂的ph主要取决于化合物的具体用途和浓度，但通常优选约3至约8的范围。在一个实施例中，式(i)的化合物在ph5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(i)的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑控制，并且是抑制血清hbvdna水平，或hbeag血清转化为hbeab，或hbsag消失或丙氨酸氨基转移酶水平正常化和肝脏组织学改善所需的最小量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量将在约0.01至100mg/kg，或者约0.1至20mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外及鼻内给药，以及在期望用于局部治疗时，病变内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、ph调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性物质。典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂进行制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的并且详细记载于例如ansel,howardc.等人,ansel’spharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2004；gennaro,alfonsor.等人,remington:thescienceandpracticeofpharmacy.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2000；和rowe,raymondc.handbookofpharmaceuticalexcipients.chicago,pharmaceuticalpress,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它公知的添加剂，以便使药物(即本发明的化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于药物产品(即药物)的生产。适合的口服剂型的实例是包含约0.1mg至1000mg本发明的化合物、约30mg至90mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和约1mg至10mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与pvp的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如5mg至400mg的本发明化合物溶解在合适的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。因此，一个实施方案包括包含式(i)的化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物。在另一个实施方案中，包括包含式(i)的化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂药物组合物。适应症和治疗方法本发明的化合物可以抑制hbv的dna合成并降低hbvdna水平。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防hbv感染。本发明涉及式(i)的化合物用于治疗或预防hbv感染的用途。本发明的一个目的是式(i)的化合物在制备用于治疗或预防与hbv感染有关的疾病的药物中的用途。本发明尤其涉及式(i)的化合物在制备用于治疗或预防hbv感染的药物中的用途。另一个实施方案包括一种治疗或预防hbv感染的方法，所述方法包括施用有效量的式(i)的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或可药用盐。实施例通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。文中使用的缩写如下:ac2o乙酸酐dipea:n,n-二异丙基乙基胺etoac:乙酸乙酯ec50:半数最大有效浓度hatu:o-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐hplc:高效液相色谱ms(esi):质谱(电喷雾解离)nisn-碘代琥珀酰亚胺nmp1-甲基吡咯烷-2-酮obsd.实测值pdcl2(dppf)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)pd/c:钯/活性碳prep-hplc:制备型高效液相色谱prep-tlc:制备型薄层色谱tea:三乙胺通用实验条件中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i)biotagesp1系统和quad12/25cartridge组件；ii)isco组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)kp-sil粒度：40-60μm；ii)cas注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(qingdaohaiyangchemicalco.,ltd)的zcx，孔：200-300或300-400。中间体和最终化合物通过使用xbridgetmperpc18(5μm,obdtm30×100mm)柱或sunfiretmperpc18(5μm,obdtm30×100mm)柱的反相柱制备型hplc纯化。watersautop纯化系统(柱:xbridgetmprep-c18,30×100mm,样品管理器2767,泵2525,检测器:micromasszq和uv2487,溶剂系统:乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)。化合物的lc/ms光谱使用lc/ms(waterstmalliance2795-micromasszq)获得。lc/ms条件如下(运行时间6分钟):酸性条件：a：0.1％甲酸的h2o溶液；b：0.1％甲酸的乙腈溶液；碱性条件：a：0.1％nh3·h2o的h2o溶液；b：乙腈；中性条件：a：h2o；b：乙腈。质谱(ms)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(m+h)+。微波辅助反应在biotageinitiatorsixty或cemdiscover中进行。nmr谱图使用brukeravance400mhz获得。所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂在从商业供应商处获得后不经进一步纯化直接使用。以下实施例旨在说明本发明的含义，但决不代表对本发明含义的限制。制备实施例通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。实施例13-(2-氧代吡咯烷-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：步骤1：吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸二甲酯(化合物1d)的制备将吡啶-4-甲酸甲酯(化合物1a,5.0g,36.5mmol)和o-(2,4-二硝基苯基)羟基胺(化合物1b,7.3g,2.6mmol)在mecn(250ml)中的溶液于40℃搅拌18小时。将反应混合物浓缩并溶于dmf(50ml)，然后加入丙炔酸甲酯(化合物1c,3.1g,36.5mmol)和k2co3(10.1g,72.9mmol)。然后将反应混合物于25℃搅拌4小时并用etoac(300ml)稀释。将形成的混合物用盐水(100ml)洗涤四次。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到棕色固体状吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸二甲酯(化合物1d,5.1g)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:235。步骤2：吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物1e)的制备将吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸二甲酯(化合物1d,2.0g,8.54mmol)在硫酸(40％的h2o溶液,50ml)中的溶液于100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用2nnaoh水溶液调节至ph＝4，然后用etoac(100ml)萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到棕色固体状吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物1e,1.0g,粗品)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:163。步骤3：4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物1f)的制备向吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物1e,1.0g,6.2mmol)的meoh(20ml)溶液中加入pd/c(200mg)。将反应混合物在h2(50psi)下于60℃搅拌12小时，然后减压浓缩得到棕色油状4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物1f,1.1g,粗品)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:167。步骤4：n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1g)的制备向4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物1f,1.0g,6.2mmol)、3,4,5-三氟苯胺(1.4g,9.3mmol)和dipea(1.6g,12.3mmol)的dmf(10ml)溶液中加入hatu(3.5g,9.3mmol)。将反应混合物于25℃搅拌12小时，然后通过制备型hplc纯化得到黄色油状n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1g,1.1g)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:296。步骤5：3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h)的制备向n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1g,500mg,1.7mmol)的dcm(10ml)溶液中加入nis(571mg,2.5mmol)。将反应混合物于25℃搅拌12小时，然后在dcm(200ml)和水(100ml)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到黄色固体状3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,610mg)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:422。步骤6：3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例1)的制备向3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,100mg,0.24mmol)、吡咯烷-2-酮(30mg,0.36mmol)、反式-n,n′-二甲基环己烷-1,2-二胺(3mg,0.024mmol)和cui(45mg,0.24mmol)在dmso(3ml)中的混合物中加入k2co3(131mg,0.95mmol)。将混合物于110℃搅拌12小时，然后在etoac(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到白色固体状3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例1,36mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.31(br.s.,1h),7.29-7.44(m,3h),4.06-4.23(m,1h),3.79-4.02(m,2h),3.65(m,1h),3.34(d,1h),2.94-3.05(m,1h),2.77(dd,4.77hz,1h),2.61-2.72(m,1h),2.50-2.61(m,2h),2.08-2.28(m,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:379。实施例23-(5,5-二甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：3-(5,5-二甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺的制备向3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,100mg,0.24mmol)、5,5-二甲基唑烷-2-酮(41mg,0.36mmol)、反式-n,n′-二甲基环己烷-1,2-二胺(3mg,0.024mmol)和cui(45mg,0.24mmol)在dmso(3ml)中的混合物中加入k2co3(131mg,0.95mmol)。将反应混合物于80℃搅拌12小时，然后在etoac(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到白色固体状3-(5,5-二甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例2,62mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.94(br.s.,1h),7.37-7.48(m,3h),4.04-4.20(m,2h),3.79(d,1h),3.64(d,1h),3.34(dd,1h),2.89-3.04(m,2h),2.58-2.70(m,1h),2.20-2.33(m,1h),1.61(s,6h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:409。实施例33-(2,4-二氟苯基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：3-(2,4-二氟苯基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺的制备向3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,100mg,0.24mmol)和(2,4-二氟苯基)硼酸(38mg,0.24mmol)在二恶烷/h2o(3ml/0.5ml)中的混合物中在氮气氛下加入k2co3(98mg,0.71mmol)和pdcl2(dppf)(18mg,0.024mmol)。将反应混合物于80℃搅拌12小时，然后在etoac(100ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到白色固体状3-(2,4-二氟苯基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例3,41mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(s,1h),7.38(br.s.,1h),7.29-7.34(m,2h),6.88-6.99(m,2h),4.49(dt,1h),4.13-4.28(m,1h),3.02-3.24(m,2h),2.75(m,1h),2.35-2.50(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:408。实施例43-环戊基-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：步骤1：3-(环戊烯-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺的制备向3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,90mg,0.21mmol)和1-环戊烯基硼酸频哪醇酯(50mg,0.26mmol)在二恶烷/h2o(2ml/0.4ml)中的混合物中在氮气氛下加入k2co3(89mg,0.64mmol)和pdcl2(dppf)(15mg,0.021mmol)。将反应混合物于90℃搅拌12小时，然后用etoac(100ml)稀释。将形成的混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc纯化得到无色油状的化合物4a(60mg)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:362。步骤2：3-环戊基-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺的制备将3-(环戊烯-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物4a,60mg,0.17mmol)和pd/c(10mg)在乙醇(3ml)中的混合物在h2(15psi)下于25℃搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到白色固体状3-环戊基-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例4,17mg)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.40-7.51(m,2h),7.31(s,1h),4.23-4.33(m,1h),4.02-4.11(m,1h),3.03-3.15(m,1h),2.81-2.95(m,3h),2.30-2.38(m,1h),2.11-2.25(m,1h),1.96-2.08(m,2h),1.42-1.86(m,6h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:364。实施例53-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：向3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,20mg,0.048mmol)的dmso(1.0ml)溶液中加入cui(2mg,0.0095mmol)、k2co3(7mg,0.095mmol)、n,n'-二甲基-1,2-环己烷二胺(2mg,0.0095mmol)和1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物5a,5mg,0.057mmol)。将反应混合物于110℃搅拌18小时然后通过快速色谱和制备型hplc纯化得到白色固体状3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例5,11.5mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),7.56(s,1h),7.41-7.26(m,2h),4.27-4.14(m,1h),4.07(m,1h),3.73-3.54(m,2h),3.36(t,2h),3.25-3.08(m,2h),2.84-2.72(m,1h),2.60-2.39(m,3h),2.34-2.21(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:415。实施例63-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照与制备实施例5类似的方式，通过用2-苄基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物5a)进行制备。得到白色固体状的实施例6(10mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(s,1h),7.61(s,1h),7.41-7.29(m,7h),4.38-4.28(m,1h),4.27-4.15(m,2h),4.04-3.90(m,1h),3.73-3.60(m,2h),3.43-3.28(m,2h),3.25-3.01(m,2h),2.61(m,1h),2.37-2.19(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:506。实施例73-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：向3-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例6,10mg,0.020mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入pd/c(21mg)。将反应混合物在h2气氛(50psi)下于60℃搅拌18小时然后过滤，将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到白色固体状3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例7,3.0mg)。1hnmr(400mhz,meod)δ8.52(brs,1h),7.58(s,1h),7.49-7.27(m,2h),4.39-4.22(m,1h),4.10(m,1h),3.84-3.70(m,2h),3.60-3.47(m,2h),3.25-3.13(m,1h),3.06-2.95(m,1h),2.89(m,1h),2.39-2.17(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:416。实施例83-(4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：向3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,100mg,0.24mmol)的nmp(1ml)溶液中加入5-氧代吡咯烷-3-甲腈(31mg,0.28mmol)、n,n'-二甲基-1,2-环己烷二胺(6.7mg,0.05mmol)、磷酸钾(151mg,0.71mmol)和cui(4.5mg,0.02mmol)。将形成的混合物在微波下于110℃加热2小时。将混合物通过柱色谱和制备型hplc纯化得到白色固体状3-(4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例8,13mg)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.55(s,1h),7.50-7.38(m,2h),4.30(m,1h),4.16-3.92(m,3h),3.79-3.66(m,1h),3.08-2.76(m,5h),2.40-2.31(m,1h),2.25(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:404。实施例93-(3-氧代吗啉-4-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照与制备实施例5类似的方式，通过用吗啉-3-酮代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物5a)进行制备。得到白色固体状的实施例9(11mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.14(s,1h),7.49-7.37(m,3h),4.37(s,2h),4.30-4.19(m,1h),4.14-3.96(m,3h),3.95-3.83(m,1h),3.73-3.64(m,1h),3.29-3.23(m,1h),3.11(m,1h),2.87-2.73(m,2h),2.33-2.20(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:395。实施例103-[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：步骤1：5-氧代-1-[5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡咯烷-3-甲酸(化合物10b)的制备向3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,500mg,1.2mmol)的dmso(5ml)溶液中加入5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(204mg,1.4mmol)、n,n'-二甲基-1,2-环己烷二胺(34mg,0.24mmol)、碳酸钾(492mg,3.6mmol)和cui(0.01ml,0.24mmol)。将形成的混合物在氮气氛下于110℃搅拌18小时，然后通过制备型hplc纯化得到米色固体状化合物10b(100mg)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:423。步骤2：3-[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺的制备向5-氧代-1-[5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡咯烷-3-甲酸(化合物10b,15mg,0.04mmol)的dmf(0.5ml)溶液中加入cdi(6.9mg,0.04mmol)。将混合物于100℃搅拌1小时，然后加入n-羟基乙脒(4mg,0.05mmol)。将形成的混合物于100℃搅拌17小时，然后通过制备型hplc纯化得到白色固体状3-[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例10,7mg)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.55(s,1h),7.48-7.38(m,2h),4.33-4.18(m,2h),4.16-3.96(m,3h),3.12-2.83(m,6h),2.38-2.34(m,3h),2.29-2.19(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:461。实施例113-(2,4-二氟苯基)-n-(3-噻吩基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：步骤1：4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11a)的制备将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物1f,100mg,0.60mmol)和socl2(143mg,1.20mmol)在meoh(3ml)中的混合物于70℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩后，将残余物用dcm(50ml)稀释并用nahco3水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯粗品(化合物11a,100mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:181。步骤2：3-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11b)的制备向4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11a,粗品100mg,0.56mmol)在ccl4(3ml)中的混合物中加入nis(213mg,0.95mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时，然后在dcm(50ml)和水(20ml)之间进行分配。将有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc纯化得到黄色油状的3-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11b,130mg)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:307。步骤3：3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11c)的制备将3-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11b,120mg,0.39mmol)和2,4-二氟苯基硼酸(68mg,0.43mmol)、k2co3(162mg,1.18mmol)和pdcl2(dppf)(10mg)在二恶烷/h2o(4ml/0.8ml)中的混合物于80℃搅拌16小时。将反应混合物在etoac(100ml)和水(30ml)之间进行分配。将有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc纯化得到无色油状3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11c,100mg)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:293。步骤4：3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物11d)的制备向3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11c,100mg,0.34mmol)在meoh(2ml)中的混合物中加入2nnaoh水溶液(0.34ml)。将混合物于15℃搅拌16小时，然后用2nhcl水溶液酸化至ph＝4。将形成的混合物浓缩并在etoac(50ml)和盐水(20ml)之间进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到白色固体状3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物11d,50mg)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:279。步骤5：3-(2,4-二氟苯基)-n-(3-噻吩基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例11)的制备向3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物11d,25mg,0.090mmol)、噻吩-3-胺(化合物11e,11mg,0.11mmol)和dipea(35mg,0.27mmol)在dmf(0.5ml)中的混合物中加入hatu(51mg,0.14mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时，然后在etoac(50ml)和水(20ml)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到白色固体状3-(2,4-二氟苯基)-n-(3-噻吩基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例11,5.0mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.86(brs,1h)7.57-7.71(m,2h)7.22-7.29(m,2h)7.01(d,1h)6.85-6.97(m,2h)4.41-4.53(m,1h)4.10-4.23(m,1h)3.02-3.25(m,2h)2.74(m,1h)2.35-2.47(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:360。实施例123-(2,4-二氟苯基)-n-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照与制备实施例11类似的方式，通过用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替噻吩-3-胺(化合物11e)进行制备。得到白色固体状的实施例12(14mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.83(brd,1h),7.73(brd,1h),7.66(s,1h),7.42(brs,1h),7.26-7.33(m,1h),7.19(t,1h),6.86-6.96(m,2h),4.49(dt,1h),4.16-4.26(m,1h),3.04-3.25(m,2h),2.79(brd,1h),2.36-2.49(m,2h)。ms实测值(esi)[(m+h)+]:440。实施例13n-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照与制备实施例11类似的方式，通过用5-氨基-2-氟-苄腈代替噻吩-3-胺(化合物11e)进行制备。得到白色固体状的实施例13(23mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.93(dd,1h),7.71-7.77(m,1h),7.65(s,1h),7.61(s,1h),7.20-7.32(m,2h),6.85-6.97(m,2h),4.48(dt,1h),4.15-4.26(m,1h),3.03-3.22(m,2h),2.74-2.84(m,1h),2.38-2.47(m,2h)。ms实测值(esi)[(m+h)+]:397。实施例143-(2,4-二氟苯基)-n-(4-氟-3-甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照与制备实施例11类似的方式，通过用4-氟-3-甲基-苯胺代替噻吩-3-胺(化合物11e)进行制备。得到白色固体状的实施例14(8mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.66(s,1h),7.41(brd,1h),7.18-7.33(m,3h),6.88-7.00(m,3h),4.45-4.53(m,1h),4.16-4.25(m,1h),3.14-3.25(m,1h),3.03-3.12(m,1h),2.69-2.79(m,1h),2.38-2.46(m,2h),2.27(d,3h)。ms实测值(esi)[(m+h)+]:386。实施例153-(2,4-二氟苯基)-n-(2,6-二氟-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：向3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物11c,50mg,0.17mmol)和2,6-二氟吡啶-4-胺(26.7mg,0.21mmol)在thf(1ml)中的混合物中在0℃下加入二(三甲基硅烷基)氨基锂(0.26ml,0.26mmol)。将反应混合物于20℃搅拌12小时，然后通过加入饱和nh4cl水溶液终止反应。将形成的混合物用etoac(5ml)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到白色固体状3-(2,4-二氟苯基)-n-(2,6-二氟-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例15,3mg)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.63(d,1h),7.38-7.47(m,1h),7.19(s,2h),6.97-7.08(m,2h),4.35-4.45(m,1h),4.18(td,1h),3.03-3.16(m,2h),2.91-3.00(m,1h),2.39-2.48(m,1h),2.24-2.37(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:391。实施例163-(2,4-二氟苯基)-n-(2-氟-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：步骤1：3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基氯(化合物16a)的制备向搅拌中的3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(化合物11d,100.0mg,0.360mmol)的thf(2ml)溶液中在20℃下缓慢加入亚硫酰氯(213.78mg,1.8mmol)。将混合物于60℃搅拌4小时，然后减压浓缩得到3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基氯(化合物16a,100mg,crude)，将其直接用于下一步骤。步骤2：3-(2,4-二氟苯基)-n-(2-氟-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例16)的制备向4-氨基-2-氟吡啶(19.8mg,0.18mmol)和三乙胺(0.05ml,0.35mmol)的dcm(1ml)溶液中加入3-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基氯(化合物16a,35.0mg,0.12mmol)的dcm(1ml)溶液。将反应混合物于20℃搅拌12小时然后减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化(在洗脱剂中添加甲酸)得到其甲酸盐形式的3-(2,4-二氟苯基)-n-(2-氟-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例16,10.6mg)。1hnmr(400mhz,meod)δ8.52(br,1h),8.05(d,1h),7.64(d,1h),7.49(d,1h),7.39-7.47(m,1h),7.33-7.39(m,1h),6.98-7.08(m,2h),4.36-4.44(m,1h),4.12-4.24(m,1h),3.06-3.14(m,2h),2.92-3.02(m,1h),2.39-2.48(m,1h),2.28-2.37(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:373。实施例173-(6-氟-3-吡啶基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：向3-碘-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物1h,20mg,0.05mmol)的二恶烷(0.5ml)溶液中加入2-氟吡啶-5-硼酸(13mg,0.09mmol)、k3po4(30mg,0.14mmol)和pdcl2(dppf)·dcm(4mg)。将形成的混合物在氮气氛下于80℃搅拌15小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型tlc和制备型hplc纯化得到白色固体状的实施例17(5.4mg)。1hnmr(400mhz,meod)δ8.29(s,1h),8.03(dt,j＝2.5,8.0hz,1h),7.78(s,1h),7.43(dd,j＝6.4,9.9hz,2h),7.11(dd,j＝2.4,8.6hz,1h),4.43-4.31(m,1h),4.18(dt,j＝5.1,11.8hz,1h),3.24-3.18(m,2h),3.01-2.88(m,1h),2.47-2.23(m,2h)。ms实测值(esi)[(m+h)+]:391。实施例183-[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺标题化合物按照如下流程制备：步骤1：3-[4-(n-羟基甲脒基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物18a)的制备向3-(4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(实施例8,10mg,0.02mmol)的etoh(0.1ml)溶液中加入盐酸羟胺(1.6mg,0.05mmol)和tea(0.01ml,0.07mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌15小时，然后冷却并减压浓缩得到黄色油状的粗品化合物18a(12mg)。ms实测值(esi)[(m+h)+]:437。步骤2：实施例18的制备向3-[4-(n-羟基甲脒基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-n-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺(化合物18a,12mg,粗品)在acoh(0.2ml)中的混合物中加入ac2o(28mg,0.27mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌15小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化得到白色固体状的实施例18(2.8mg)。1hnmr(400mhz,meod)δ8.52(s,1h),7.57-7.52(m,1h),7.48-7.40(m,2h),4.34-4.26(m,1h),4.24-4.04(m,2h),4.02-3.87(m,2h),3.10-2.87(m,4h),2.86-2.73(m,1h),2.58(d,3h),2.42-2.31(m,1h),2.30-2.20(m,1h)。ms实测值(esi)[(m+h)+]:461。实施例19:hbv抑制试验细胞系和培养条件：hepg2.2.15是含有hbv基因组的稳定转染的细胞系。它通过参考文献maselles等人(proc.natl.acad.sci.usa1987,84,1005-1009)所述的公开方法衍生自肝母细胞瘤细胞系hepg2(美国典型培养物保藏中心，hb-8065tm)。将细胞系维持在dulbecco改良的eagle培养基和营养混合物f-12(dmem/f-12,gibco,cat.#:11320-033)中，其中补充有10％胎牛血清(gibco,cat.#:10099-141)、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素(gibco,cat.#:15140-122)和0.3mg/mlg418硫酸盐(gibco,cat.#:10131-027)。体外抗hbv活性:将hepg2.2.15细胞以每孔3×104个细胞的密度接种于96孔板中，培养基为100μldmem/f-12，其中补充有2.5％胎牛血清、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素并在37℃培养过夜。将测试化合物在dmso中连续半对数稀释，然后在培养基中稀释100倍。将含有稀释化合物的100μl培养基加入板中，每孔中dmso的终浓度为0.5％。化合物处理5天后，收集培养上清液用于进一步分析。对于细胞外hbvdna的定量pcr检测，将培养上清液通过500μg/ml蛋白酶k(sigma,cat.#:p2308)在50℃消化处理1小时。在95℃热酶灭活15分钟后，通过qpcr对样品进行hbvdna定量。测定hbv复制被抑制50％的有效化合物浓度(ec50)。在如本文所述的上述测定中测试本发明的实施例化合物，结果发现在hepg2.2.15测定中的ec50<1μm，如下表1中所示。表1.本发明化合物在hepg2.2.15测定中的活性实施例号ec50(μm)10.3720.3030.1640.1550.03960.2470.1180.1990.84100.33110.59120.87130.21140.089150.45160.35180.39当前第1页12