本发明属于药物合成领域，具体涉及一种匹伐他汀(ⅲ)的精制方法。
背景技术：
匹伐他汀钙是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的hmg-coa还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月首次在日本批准上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。
众多国内外文献报道了匹伐他汀钙的合成工艺，综合文献所述，匹伐他汀钙的合成工艺可分为两部分：取代喹啉环的合成和手性直链的合成，其中取代喹啉环的合成较简单，而手性直链的合成最关键的是(3r,5s)构型的立体合成。参考文献中的合成路线，根据手性直链引入的方法不同，分为以下两种工艺路线：
(1)取代喹啉环构建以后，将消旋的直链片段逐步引入喹啉环，然后对消旋体进行化学拆分得到光学纯的匹伐他汀钙，详见下述合成路线一；
(2)取代喹啉环构建以后，一次性将选择性合成的手性直链化合物引入喹啉环，然后脱除保护基后，成盐纯化获得高光学活性的匹伐他汀钙，详见下述合成路线二。
路线一：以邻氨基苯甲酸为起始原料，用对甲苯磺酰氯保护邻氨基苯甲酸的氨基，再经friedel-crafts酰化反应，脱保护基得苯甲酮，苯甲酮和β-环丙基-β-氧代丙酸乙酯经
该工艺合成步骤长，工艺成本高，特别是得到1:1消旋化合物，需要经过化学拆分才能得到(3r,5s)异构体，理论上拆分百分之百得到手性产品就要损失50％收率，实际上拆分收率一般仅为10-30％，造成另外一个构型的浪费。尽管有文献报道，采用手性配体进行选择性还原，直接获得需求的异构体，无另外构型浪费，但由于手性原料昂贵，成本较高，不适合工业化生产。
路线二：先分别合成匹伐他汀的主环和手性直链，然后在碱作用下以wittig反应连接，接着脱除丙叉保护，水解酯基，最后成钙盐。如说明书附图图2所示。
该工艺的主要缺点在于：工艺采用柱层析的方法对中间体进行纯化，不适于工业化大生产。
专利cn101219991报道，以(e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基6-庚烯酸酯为原料，经还原得到了(+)(e)-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯，水解得到了匹伐他汀(ⅲ)(((3r,5s,6e)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸))，再与拆分剂d-(+)-α-甲基苄胺成盐，经重结晶得到ⅳ，收率仅11.5％左右。如说明书附图图3所示。
综上所述，由于匹伐他汀钙结构中含有两个手性中心，理论上有4个手性异构体，另外，侧链上有一个双键，还有顺反异构，因此，合成匹伐他汀钙的关键在于中间体和产品的分离纯化，以满足药用要求。另外，由于纯化难度大，导致收率低，也是工业化生产的一个难题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种适于工业化生产、杂质少、收率高的高光学纯度匹伐他汀的精制方法，以满足制药工业需要。
本发明匹伐他汀(ⅲ)的精制方法按照以下步骤进行：
步骤一：配制水、dmf和甲基异丁基酮的混合溶剂；
步骤二：将匹伐他汀(ⅲ)粗品加入到混合溶剂中并搅拌，加入匹伐他汀(ⅲ)粗品重量0.28～0.32倍的d-(+)-α-甲基苄胺，保持温度15～35℃，搅拌2～4小时；
步骤三：过滤后用匹伐他汀(ⅲ)粗品重量0.5倍的混合溶剂洗涤，抽干，得到匹伐他汀d-(+)-α-甲基苄胺盐(ⅳ)粗品；
步骤四：在反应釜中加入混合溶剂，升温到60-95℃，加入匹伐他汀d-(+)-α-甲基苄胺盐(ⅳ)粗品，搅拌打浆15～45分钟，停止加热，将得到的混悬液在0.5小时至1小时内降温到20～40℃，关闭搅拌，抽滤，并用匹伐他汀(ⅲ)粗品重量0.5倍的混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥，得到高光学纯度的匹伐他汀(ⅳ)d-(+)-α-甲基苄胺盐。
其中，所述的步骤一种各原料的重量比为：匹伐他汀(ⅲ)粗品1份，水1～5份，dmf8～12份，甲基异丁基酮150～200份。
所述的步骤二中匹伐他汀(ⅲ)粗品与混合溶剂的重量比例优选1:1.5～4。
所述的步骤四中匹伐他汀(ⅳ)d-(+)-α-甲基苄胺盐粗品与混合溶剂的重量比例为1：2～5。
与现有的技术相比，本发明的优势在于：1)利用匹伐他汀粗品(ⅲ)与d-(+)-α-甲基苄胺盐在混合溶剂成盐，能够最大限度的去除杂质。同时，利用混合溶剂进行精制时，一方面，由于打浆使用的溶剂少，提高了收率，降低了溶剂消耗，降低了成本。另一方面，由于匹伐他汀(ⅲ)不稳定，采用先预热溶剂的方法，并且打浆温度低于混合溶剂中有机溶剂的沸点，因此减少了产品的受热时间，避免了杂质的生成；2)利用不同杂质、特别是难于分离的差向异构体和内脂化合物的在混合溶剂中溶解度不同，能够实现一次精制得到光学纯度达到99.0％以上的产物，满足制药工业的要求。
说明书附图
图1是现有技术中常用的合成路线一反应式；
图2是现有技术中常用的合成路线二反应式；
图3是现有技术中专利cn101219991合成路线反应式；
图4是实施例中匹伐他汀(ⅲ)粗品hplc图；
图5是实施例中制备的匹伐他汀d-(+)-α-甲基苄胺盐(ⅳ)hplc图；
具体实施方式
本发明实施例中对匹伐他汀(ⅲ)粗品和匹伐他汀d-(+)-α-甲基苄胺盐(ⅳ)进行检测参照《高效液相色谱法标准操作规程》，并进行色谱条件与系统适用性试验。
具体步骤是：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以ph3.8的醋酸盐缓冲液(取无水醋酸钠13.6g，加水使溶解成100ml。取此溶液1ml，加水稀释至900ml，用冰醋酸调节ph值至3.8)为流动相a，乙腈为流动相b，柱温40℃，检测波长245nm。采用梯度洗脱方式，梯度程序如下：
测定方法
取样品适量，加乙腈-水(3:2)溶解并制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液，注入液相色谱仪，按峰面积归一化法计算。
实施例1
本实施例的适于工业化生产、杂质少、收率高的高光学纯度匹伐他汀的精制方法，按照以下步骤进行：
步骤一：配制水、dmf和甲基异丁基酮的混合溶剂，水、dmf和甲基异丁基酮的重量比为2:10:180。
步骤二：将匹伐他汀(ⅲ)粗品(8.4kg，纯度：78.9％，差向异构体：0.72％，z-异构体：13.5％，其hplc图如图4所示)加入到混合溶剂中溶解并机械搅拌，混合溶剂重量为21kg，为匹伐他汀(ⅲ)粗品重量2.5倍，于20～30℃下加入相对于匹伐他汀(ⅲ)0.3重量倍的d-(+)-α-甲基苄胺(2.5kg)，继续维持搅拌，固体开始析出，混悬液维持在20～30℃下搅拌2小时；
步骤三：混悬液过滤，尽量抽干至无滴出物，然后先用少量混合溶剂(5kg)洗涤滤饼，继续过滤并抽干至无滴出物，得到匹伐他汀(ⅳ)d-(+)-α-甲基苄胺盐粗品；
步骤四：向100l反应釜内加入匹伐他汀(ⅳ)d-(+)-α-甲基苄胺盐粗品约2.8倍重量比的混合溶剂(24kg)，开启搅拌和加热，使内温升至80～85℃，然后将上述滤饼转移至已预热好的混合溶剂，维持在80～85℃搅拌20～25分钟，停止加热，混悬液在0.5小时至1小时内降温到25～30℃，将混悬液过滤，并且用5kg混合溶剂洗涤滤饼，抽干至无滴出物，出料，得中间体匹伐他汀(ⅳ)d-(+)-α-甲基苄胺盐湿品。
将湿品转移到真空干燥箱内中真空干燥，控制真空度≤-0.085mpa，控制干燥箱内温为45～50℃，干燥12～16小时至干燥失重≤5％。
所得白色至类白色固体物即为匹伐他汀(ⅳ)d-(+)-α-甲基苄胺盐7.5kg，经计算收率：69.3％，纯度：99.4％，差向异构体：0.051％，z-异构体：0.112％，其hplc图如图5所示。