本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种pet显像剂以及碳-11标记百草枯的自动化合成方法。
背景技术：
百草枯，化学名称是1,1-二甲基-4,4-联吡啶阳离子盐，是一种高效能的非选择性接触型除草剂，喷洒后起效迅速，进入土壤后迅速失活，在土壤中无残留。百草枯对人畜具有很强毒性，因误服或自服引起急性中毒屡有发生，目前尚无特效解毒药，临床救治多以对症和支持治疗为主，死亡率可高达85-95％。百草枯中毒可损伤肺、肝、肾等器官，其中肺是其主要靶器官，可导致“百草枯肺”，而肝脏损伤轻且短暂，肾脏损伤多为可逆性，百草枯中毒引起脑损伤的发病率较低，但也存在案例报道。因此，探究百草枯在人体和动物体内的吸收、分布规律和代谢途径有助于对百草枯解毒药的深入科学研究，但是大多数人的研究只在离体进行，而缺少小动物活体研究数据。
现有技术对百草枯在人或动物体内分布、代谢的科学基础研究主要是通过离体气质联用法、毛细管电泳法、高效液相色谱法、毛细管电泳质谱联用法和百草枯血药浓度紫外分光光度测定法，但这些技术都无法实现百草枯在全身、可视化和定量化的代谢分布规律。
技术实现要素：
针对现有无法实现百草枯在活体动物身上可视化、定量化的代谢分布规律等问题，本发明提供一种pet显像剂以及碳-11标记百草枯的自动化合成方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种碳-11标记百草枯(以下记作11c标记百草枯)的自动化合成方法，所述自动化合成方法包括以下步骤：
步骤a、采用高效液相色谱对百草枯标准品进行色谱分析，确定百草枯的保留时间；
步骤b、在合成器中采用气相合成法将[11c]co2合成为[11c]ch3i；
步骤c、将百草枯前体溶于去离子水，加入碱液调节ph值，与所述[11c]ch3i混合后，加热反应，得到反应液；
步骤d、对所述反应液进行冷却处理，然后采用与步骤a相同的液相条件，对所述反应液进行高效液相色谱分离，参考所述百草枯的保留时间收集馏分，得到11c标记百草枯。
相对于现有技术，本发明提供的11c标记百草枯的自动化合成方法，快速、简便、产量大、效率高、成本低地合成[11c]1,1-二甲基-4,4-双氯联吡啶。具体的，本发明提供的11c标记百草枯的自动化合成方法具有以下优势：
(1)采用气相合成法生产[11c]ch3i，能够获得高比活度产物，比活度为0.5-4ci/mmol；
(2)采用百草枯前体，将正电子核素[11c]通过[11c]n-碘甲烷甲基化对百草枯前体进行标记，得到的11c标记百草枯不改变和影响百草枯的物理、化学、生物化学和生物学特性，可用作放射性示踪剂，
(3)加热反应过程中，通过加热能够达到大剂量合成和快速合成[11c]1,1-二甲基-4,4-双氯联吡啶的目的，能够提高产物生成率，有利于降低副产物；
(4)使用高效液相色谱hplc对混合液进行分离以进一步缩短产物分离时间，提高产物纯度。
以及，本发明还提供了一种pet显像剂，所述pet显像剂为11c标记百草枯。
本发明提供的pet显像剂为11c标记百草枯，所述11c标记百草枯与百草枯具有相同的物理、化学、生物化学和生物学特性(即11c标记百草枯不改变和影响百草枯的物理、化学、生物化学和生物学特性)，可作为正电子示踪剂，用于pet/mr、pet/ct、pet小动物的全身及局部显像分布、代谢规律的科学研究。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的11c标记百草枯的反应过程；
图2是本发明实施例提供的百草枯标准品的高效液相色谱图；
图3是本发明实施例提供的11c标记的百草枯的高效液相色谱图；
图4是本发明实施例提供的兔子注射11c百草枯后的pet/ct显像图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种pet显像剂，所述pet显像剂为11c标记百草枯，即11c标记的1,1-二甲基-4,4-双氯联吡啶，简写为[11c]1,1-二甲基-4,4-双氯联吡啶。
本发明实施例提供的pet显像剂为11c标记百草枯，所述11c标记百草枯与百草枯具有相同的物理、化学、生物化学和生物学特性(即11c标记百草枯不改变和影响百草枯的物理、化学、生物化学和生物学特性)，可作为正电子示踪剂，用于pet/mr、pet/ct、pet小动物的全身及局部显像分布、代谢规律的科学研究。
本发明实施例提供的pet显像剂可以通过下述方法制备获得。
相应的，本发明实施例提供一种11c标记百草枯的自动化合成方法，所述自动化合成方法包括以下步骤：
步骤a、采用高效液相色谱对百草枯标准品进行色谱分析，确定百草枯的保留时间；
步骤b、在合成器中采用气相合成法将[11c]co2合成为[11c]ch3i；
步骤c、将百草枯前体溶于去离子水，加入碱液调节ph值，与所述[11c]ch3i混合后，加热反应，得到反应液；
步骤d、对所述反应液进行冷却处理，然后采用与步骤a相同的液相条件，对所述反应液进行高效液相色谱分离，参考所述百草枯的保留时间收集馏分，得到11c标记百草枯。
本发明提供的合成方法，快速、简便、产量大、效率高、成本低地合成[11c]1，1-二甲基4，4-双氯联吡啶，采用百草枯前体，将正电子核素[11c]通过n-碘甲烷甲基化对百草枯前体进行标记，采用放射性示踪技术，不改变和影响百草枯的物理、化学、生物化学和生物学特性。
优选地，步骤c中所述加热反应采用微波加热或电热加热中的一种，所述加热反应条件为：氮气保护下，加热至70-80℃反应5min。
利用微波加热技术提高合成效率，微波具有加热均匀、快速升温和降低温度的特点。
优选地，步骤c中所述百草枯前体为1-甲基-4,4'-氯化联吡啶；所述百草枯前体的浓度为0.04-0.06g/l；所述碱液调节ph值为8-9，所述碱液为naoh溶液或koh溶液中的一种，所述碱液浓度为4-5mol/l。
以1-甲基-4,4'-氯化联吡啶为原料，对其在碱性环境下进行的芳香亲电取代反应，获得[11c]1,1-二甲基-4,4-双氯联吡啶。
同时反应过程中发现：小的反应体积能够提高产率，加入离子液体也能缩短反应时间。
优选地，步骤d中所述反应液冷却至30-35℃。
优选地，步骤a或步骤d中所述高效液相色谱的条件为：250mm×10mmc18柱，流动相：体积浓度为5％的乙醇水溶液，流速4ml/min，uv254nm，步骤a中，所述百草枯的保留时间为3分31秒，步骤d中，所述11c标记百草枯的保留时间为3分53秒。
体积浓度5％的乙醇水溶液作为流动相(或者是步骤c中反应液的淋洗液)，能够分离获得高纯度的[11c]1,1-二甲基-4,4-双氯联吡啶。而且使用高效液相色谱hplc对混合液进行分离以进一步缩短产物分离时间。
优选地，步骤d中所述11c标记百草枯的比活度为210-1500ci/mmol，标记率为65-75％。
优选地，步骤b中所述[11c]co2(11c标记的co2)来自于回旋加速器；所述合成器为tracerlabfxc；所述在合成器中采用气相合成法将[11c]co2合成为[11c]ch3i(11c标记的ch3i)的步骤包括：在合成器中，采用ni-催化剂，将所述[11c]ch4与i2反应生成[11c]ch3i。
由于11c核素的半衰期非常短，在ge公司的tracerlabfxc化学合成器上全自动化、一步法高效合成，可使操作人员降低射线辐射，快速完成合成过程，具有高度重复性和稳定性。
优选地，步骤d中，在收集馏分后，还包括采用无菌滤膜对所述馏分进行过滤处理，收集滤液。
为了更好的说明本发明实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施例提供一种11c标记百草枯的自动化合成方法，所述自动化合成方法包括以下步骤：
步骤a、采用高效液相色谱对百草枯标准品进行色谱分析，选择：250mm×10mmc18柱，流动相：体积浓度为5％的乙醇水溶液，流速4ml/min，uv254nm，确定百草枯标准品的保留时间为3分31秒，如附图2所示；
步骤b、将来自于回旋加速器的[11c]co2在tracerlabfxc合成器中，采用ni-催化剂，将[11c]co2转换成[11c]ch4，并将所述[11c]ch4与i2反应生成[11c]ch3i，最后将生成的[11c]ch3i传送到反应瓶中；
[11c]ch4+i2→[11c]ch3i
步骤c、将1-甲基-4,4'-氯化联吡啶百草枯前体作为百草枯前体，取2mg百草枯前体溶于0.4ml去离子水，加入5μl浓度为4-5mol/l的naoh溶液，混合均匀后加入到反应瓶中进行加热反应，加热反应采用微波加热，加热反应条件为：氮气保护下，加热至70-80℃反应5min，得到反应液，标记反应过程如图1所示；
步骤d、反应结束后，对反应液却至30-35℃，然后采用与步骤a相同的液相条件，分离条件：250mm×10mmc18柱，流动相：体积浓度为5％的乙醇水溶液，流速4ml/min，uv254nm，对所述反应液进行高效液相色谱分离，参考所述百草枯的保留时间收集馏分，保留时间为3分53秒，如附图3所示，在收集馏分后，采用无菌滤膜对所述馏分进行过滤处理，收集滤液得到11c标记百草枯。
[11c]百草枯比活度210-1500ci/mmol，标记率70％。
实施例2
本实施例提供一种临床前期动物分布研究，具体步骤为：
步骤1、挑选健康雄性兔子，体重2.5kg。腹腔注射16ml质量浓度为4％水合氯醛后将兔子麻醉后，将兔子固定在discoveryelitepet/ct扫描床，准备进行pet/ct扫描。
步骤2、静脉注射1.55mci[11c]标记的百草枯后，进行全身扫描，采用list模式进行扫描，共三个床位，采用osem迭代图像重建方法。
步骤3、注射[11c]百草枯后15分钟全身的图像如附图4所示。从图4中可以看出全身扫描图像可见在血液滞留时间长，并且经过肝脏排泄，百草枯与神经系统有高的亲和力，注射后15分钟发现胸/腰髓有高摄取。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。