本发明属于精细化工产品的制备方法领域,特别涉及一种吲哚-3-甲酸的制备方法。
背景技术:
吲哚-3-甲酸是合成医药、农药等的重要精细化学品。在作为医药原料使用过程中对杂质的含量和种类要求严格,而现有的工业生产吲哚-3-甲酸的制备方法存在严重不足。
早期作为工业化的生产吲哚-3-甲酸的方法是采用高猛酸钾氧化吲哚-3-甲醛(arm,khim.zh.,29,1062,1976)的方法,由于高锰酸钾的强氧化性及副产物二氧化锰的生成使得制得的吲哚-3-甲酸的颜色为褐色,杂质含量高,难以满足作为医药原料的要求。
在日本专利(jp平1-96168,jp2000-53644)中叙述了以氧化银和氧气为氧化剂体系,氧化吲哚-3-甲醛来制备吲哚-3-甲酸的合成方法,该方法中吲哚-3-甲醛的转化率低,生产成本高,同时会带来吲哚-3-甲醛在产品吲哚-3-甲酸中的残留。
另外,在国内专利(cn1807412)中叙述了以吲哚-3-甲醛味原料,氧化银为催化剂,过氧化氢为氧化剂下制备高纯度吲哚-3-甲酸的工艺过程,该方法中吲哚-3-甲醛的转化率得到改善,降低了产品中吲哚-3-甲醛的含量,满足了作为医药原料的要求但还存在着产品成本高的不足。
技术实现要素:
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种操作过程简便,原料易得,成本低,产品纯度高,收率好,有利于工业化生产的吲哚-3-甲酸的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明是这样实现的
一种吲哚-3-甲酸的制备方法,按以下步骤依次进行:
(1)向以吲哚为原料制得的有机溶剂中加入催化剂;
(2)向步骤(1)所得溶液中加入固体光气进行酰基化反应;
(3)采用碱性溶液对步骤(2)所得产物进行碱性水解处理;
(4)采用酸性溶液对步骤(3)所得产物进行酸性处理,即得吲哚-3-甲酸;
(5)对步骤(4)所得产物进行重结晶纯化处理,即得目的产物吲哚-3-甲酸。
作为一种优选方案,本发明步骤(1)所述的催化剂为无水氯化锌或三氟化硼乙醚。
进一步地,本发明步骤(1)所述有机溶剂为甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮或甲基异丁基酮。优选为甲基异丙基酮、甲基异丁基酮。
进一步地,本发明步骤(1)以质量百分含量计,步骤(1)所述有机溶剂的用量为吲哚的10~150%,优选为20~120%。
进一步地,本发明步骤(1)以摩尔百分比计,步骤(1)所述催化剂的用量为吲哚的0.5~20%,优选为1~10%。
进一步地,本发明步骤(2)所述固体光气与吲哚的摩尔比为:0.3~2:1。优选为0.4~1.5:1。
进一步地,本发明反应温度为5~60℃,优选为10~40℃。
进一步地,本发明步骤(3)所述碱性水解采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾,优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地,本发明步骤(4)酸性处理时采用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或硼酸,优选为盐酸或硫酸。
进一步地,本发明步骤(5)所述重结晶溶剂为水、醇或有机酸中的一种或两种以上的混合物,优选为水、醇或两者的混合物。
本发明产品纯度可达99.39~99.71%,收率可达82~93%。本发明与已有技术比较,以吲哚为原料,避免了昂贵催化剂的应用,工艺过程操作简便,原料易得,成本低,有利于工业化生产。产品可满足化工、医药等领域高效率、高纯度的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,本发明的保护范围并不受此实施例的限制。
吲哚-3-甲酸的液相色谱的测试条件如下:
色谱仪:lc-10at
色谱柱:250×4.6mmssexsilods5μm
流动相:甲醇/水=6:4
柱温:25℃
流速:0.5ml/min
检测器(波长):spd-10a(254nm)
含量计算采用面积归一的方法。
实施例1
将吲哚(117克,1.0摩尔)加入甲基异丁基酮(80克)中,加入无水氯化锌(2.7克,0.02摩尔),搅拌反应1小时;降温至5℃,加入固体光气(118克,0.4摩尔),保温反应3小时;加入20%的氢氧化钠溶液(110克),反应2小时,分出有机层,回收溶剂;浓盐酸酸化水相,调节ph=4~5,过滤析出的沉淀,干燥,乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸,类白色结晶,收率87%。熔点:mp233~235℃.
核磁共振吸收光谱数据:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.16(d,1h,arh),7.24-7.48(m,4h,arh),11.18(s,1h,cooh),11.60(s,1h,nh)。
质谱数据:lc–ms:162(m+h)。
以上结构分析数据证实了产品的结构。
液相色谱分析:吲哚-3-甲酸含量为:99.68%。
实施例2
将吲哚(117克,1.0摩尔)加入甲基异丙基酮(100克)中,加入三氟化硼乙醚(4.3克,0.03摩尔),搅拌反应1小时;降温至5℃,加入固体光气(178克,0.6摩尔),保温反应3小时;加入20%的氢氧化钠溶液(120克),反应2小时,分出有机层,回收溶剂;用35%硫酸化水相,调节ph=4~5,过滤析出的沉淀,干燥,乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸,收率84%。熔点:mp233~235℃.
液相色谱分析:吲哚-3-甲酸含量为:99.56%。
实施例3
将吲哚(117克,1.0摩尔)加入甲基异丙基酮(90克)中,加入无水氯化锌(6.8克,0.05摩尔),搅拌反应0.5小时;降温至10℃,加入固体光气(178克,0.6摩尔),保温反应3小时;加入20%的氢氧化钠溶液(120克),反应2小时,分出有机层,回收溶剂;浓盐酸酸化水相,调节ph=4~5,过滤析出的沉淀,干燥,乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸,收率82%。熔点:mp233~235℃.
液相色谱分析:吲哚-3-甲酸含量为:99.39%。
实施例4
将吲哚(117克,1.0摩尔)加入甲基异丁基酮(90克)中,加入三氟化硼乙醚(2.8克,0.02摩尔),搅拌反应1小时;降温至5℃,加入固体光气(148克,0.5摩尔),保温反应4小时;加入20%的氢氧化钠溶液(130克),反应2小时,分出有机层,回收溶剂;用30%硫酸化水相,调节ph=4~5,过滤析出的沉淀,干燥,乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸,收率89%。熔点:mp233~235℃.
液相色谱分析:吲哚-3-甲酸含量为:99.71%。
实施例5
将吲哚(117克,1.0摩尔)加入甲基异丙基酮(90克)中,加入无水氯化锌(10.9克,0.08摩尔),搅拌反应0.5小时;降温至10℃,加入固体光气(237克,0.8摩尔),保温反应4小时;加入20%的氢氧化钠溶液(150克),反应2小时,分出有机层,回收溶剂;用35%硫酸化水相,调节ph=4~5,过滤析出的沉淀,干燥,乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸,收率93%。熔点:mp233~235℃。
液相色谱分析:吲哚-3-甲酸含量为:99.64%。
可以理解地是,以上关于本发明的具体描述,仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案,本领域的普通技术人员应当理解,仍然可以对本发明进行修改或等同替换,以达到相同的技术效果;只要满足使用需要,都在本发明的保护范围之内。