本发明涉及一种5-卤代-7-氮杂吲哚的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术：
5-卤代-7-氮杂吲哚(ⅰ)可用于合成治疗心血管疾病、糖尿病、肿瘤、癌症等多种疾病的药物，其中5-氯-7-氮杂吲哚是合成新型抗肿瘤新药蛋白酶抑制剂吡昔替尼pexidartinib的关键中间体，5-卤代-7-氮杂吲哚的化学结构式如下所示：
中国专利cn106279156使用2-氨基-3-甲基吡啶于乙醇三乙胺存在下与二碳酸二叔丁酯反应制得2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基吡啶，然后和三甲基硅锂、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)经环合、脱水制得7-氮杂吲哚，经氢化还原反应生成7-氮杂吲哚啉，于对甲苯磺酸催化下，使用液氯进行氯化反应生成5-氯-7-氮杂吲哚啉，再经二氧化锰脱氢得到5-氯-7-氮杂吲哚，总收率低。另外中国专利cn105461718以溴素代替液氯，利用类似方法制备了5-溴-7-氮杂吲哚。描述为合成路线1。
合成路线1
wo2005095400报道了一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成路线，利用2-氨基-5-氯吡啶经高碘酸-碘进行碘代反应得到2-氨基-3-碘-5-氯吡啶，然后于二氯化钯-三苯基膦-碘化亚铜催化下和乙炔基三甲基硅反应制备2-氨基-3-三甲硅基乙炔基-5-氯吡啶，再于强碱叔丁醇钾(tbok)作用下环化水解制备5-氯-7-氮杂吲哚，总收率32％，描述为合成路线2。
合成路线2
以上路线1和路线2所用原料价格昂贵，操作步骤繁琐，催化体系复杂，三废量大，原子经济性差，反应收率低，所得产品成本高，无工业化价值。
中国专利cn101402635以7-氮杂吲哚为原料，经催化氢化反应制备二氢-7-氮杂吲哚，然后利用盐酸/双氧水发生氯代反应生成二氢-5-氯-7-氮杂吲哚，再经氧化脱氢反应生成5-氯-7-氮杂吲哚，总收率59.1％，描述为合成路线3。
合成路线3
该方法需要高压(450atm)加氢，条件要求苛刻，脱氢所用二氧化锰量大，废水量大，难以工业化。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种5-卤代-7-氮杂吲哚的简便制备方法，该方法所用原料价廉易得，路线简短，收率高，纯度高，绿色环保。
本发明技术方案如下：
一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，包括步骤：
于溶剂和催化剂存在下，4,4-二烷氧基正丁腈(ⅱ)和2,3-二卤代丙烯醛(ⅲ)经1,4-加成反应生成2,3-二卤代-4-氰基-6,6-二烷氧基正己醛(ⅳ)，然后向所得反应体系中加入碱、氨、铵盐，经环化反应制备5-卤代-7-氮杂吲哚(ⅰ)。
其中，r为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基；x为cl、br或f。
根据本发明，优选的，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺之一或其任意比例的混合物；所述溶剂和4,4-二烷氧基正丁腈(ⅱ)的质量比为(3-15):1。
根据本发明，优选的，所述催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯(dbn)、4-二甲氨基吡啶之一或其任意比例的混合物；所述催化剂和4,4-二烷氧基正丁腈(ⅱ)的质量比为1％-10％；进一步优选为3％-7％。
根据本发明，优选的，所述4,4-二烷氧基正丁腈(ⅱ)为4,4-二甲氧基正丁腈、4,4-二乙氧基正丁腈、4,4-二异丙氧基正丁腈或4,4-二叔丁氧基正丁腈；所述2,3-二卤代丙烯醛(ⅲ)为2,3-二氯丙烯醛、2,3-二溴丙烯醛或2,3-二氟丙烯醛；所述4,4-二烷氧基正丁腈(ⅱ)和2,3-二卤代丙烯醛(ⅲ)的摩尔比为1：(1.0-1.5)。
根据本发明，优选的，所述1,4-加成反应的温度为20-120℃，反应2-10小时，进一步优选反应温度为40-80℃，反应3-6小时。
根据本发明，优选的，环化反应所述碱为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合；有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；环化反应所用铵盐为氯化铵、硫酸铵、硝酸铵。
根据本发明，优选的，所述环化反应所用氨为质量分数为10～30％的氨水，氨甲醇溶液，氨乙醇溶液，氨乙腈溶液。
根据本发明，优选的，所述碱、氨、铵盐和4,4-二烷氧基正丁腈(ⅱ)的摩尔比为(1.0～2.0):(1.0～4.0):(0.2～2.0):1。
根据本发明，优选的，所述环化反应温度为20～100℃，反应2～8小时；进一步优选，环化反应温度为40-80℃，反应2～5小时。
本发明提出一种新的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，利用4,4-二烷氧基正丁腈(ⅱ)和2,3-二卤代丙烯醛(ⅲ)于溶剂和催化剂存在下，经1,4-加成反应生成2,3-二卤代-4-氰基-6,6-二烷氧基正己醛(ⅳ)，然后于碱、氨、铵盐，经环化反应制备5-卤代-7-氮杂吲哚(ⅰ)。本发明制备的5-氯-7-氮杂吲哚是制备吡昔替尼pexidartinib的关键中间体。
本发明的方法描述为以下反应路线(合成路线4)：
合成路线4
其中，r为甲基、乙基、丙基、丁基、苄基；x为cl、br、f。
本发明的技术特点和有益效果：
1.本发明所用原料价廉易得，产品成本低，路线简短，三废量少，有利于安全环保的工业化生产。
2.本发明利用4,4-二烷氧基正丁腈和2,3-二卤代丙烯醛经1,4-加成反应生成2,3-二卤代-4-氰基-6,6-二烷氧基正己醛，催化剂的种类和用量是决定1,4-加成反应速度的主要因素，本发明利用合适的催化剂可以高转化率高选择性地得到目标中间体。氯化铵的使用对于环化反应至关重要，氯化铵可以控制缩醛转化为醛的速度，进而和氨作用，并彻底环化。
3.本发明反应条件温和、反应选择性高，产品收率和纯度高，纯度可达到99％以上，总收率高达83.8％以上。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
本发明实施例所用4,4-二烷氧基正丁腈按现有技术由丙烯腈经甲酰化反应和缩醛化反应制备，2,3-二卤代丙烯醛按现有技术由丙炔醛和卤素加成制备，由济南辉瑞药业公司提供。其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：5-氯-7-氮杂吲哚(ⅰ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.0克(0.1摩尔)4,4-二甲氧基正丁腈，13.0克(0.1摩尔)2,3-二氯丙烯醛，0.5克dbu，60℃反应4小时，气相检测1,4-加成反应完毕。降温至25-30℃，加入15.0克碳酸钾，25.0克17％氨水，8.0克氯化铵，50℃反应5小时，降温至20-25℃，过滤，20克冰水洗涤滤饼，干燥，得到13.5克5-氯-7-氮杂吲哚，液相纯度99.7％，收率88.5％。
产物的核磁数据如下：
1hnmr(dmso,δ,ppm):8.6(s,1h),7.8(s,1h),7.1(m,1h),6.4(d,1h),4.3(b,1h).
实施例2：5-氯-7-氮杂吲哚(ⅰ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入50克dmf，15.7克(0.1摩尔)4,4-二乙氧基正丁腈，13.0克(0.1摩尔)2,3-二氯丙烯醛，0.5克dbu，80℃反应3小时，气相检测1,4-加成反应完毕。降温至25-30℃，加入10.0克碳酸氢钠，20.0克17％氨水，8.0克氯化铵，70℃反应3小时，降温至20-25℃，过滤，20克冰水洗涤滤饼，干燥，得到13.8克5-氯-7-氮杂吲哚，液相纯度99.6％，收率90.5％。
实施例3：5-溴-7-氮杂吲哚(ⅰ2)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.0克(0.1摩尔)4,4-二甲氧基正丁腈，22.0克(0.1摩尔)2,3-二溴丙烯醛，0.8克哌啶，60℃反应5小时，气相检测1,4-加成反应完毕。降温至25-30℃，加入10.0克碳酸钾，25.0克17％氨水，8.0克氯化铵，60℃反应4小时，降温至20-25℃，过滤，20克冰水洗涤滤饼，干燥，得到17.1克5-溴-7-氮杂吲哚，液相纯度99.3％，收率86.8％。
产物的核磁数据如下：
1hnmr(dmso,δ,ppm):8.6(s,1h),8.0(s,1h),7.1(m,1h),6.3(d,1h),4.1(b,1h).
实施例4：5-氟-7-氮杂吲哚(ⅰ3)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入60克dmf，13.0克(0.1摩尔)4,4-二甲氧基正丁腈，10.0克(0.11摩尔)2,3-二氟丙烯醛，0.8克dbu，80℃反应5小时，气相检测1,4-加成反应完毕。降温至25-30℃，加入10.0克碳酸钾，22.0克17％氨水，10.0克氯化铵，80℃反应4小时，降温至20-25℃，过滤，20克冰水洗涤滤饼，干燥，得到11.4克5-氟-7-氮杂吲哚，液相纯度99.2％，收率83.8％。
产物的核磁数据如下：
1hnmr(dmso,δ,ppm):8.2(s,1h),7.7(s,1h),7.1(m,1h),6.4(d,1h),4.7(b,1h).
对比例1：5-氯-7-氮杂吲哚(ⅰ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.0克(0.1摩尔)4,4-二甲氧基正丁腈，13.0克(0.1摩尔)2,3-二氯丙烯醛，0.1克dbu，60℃反应6小时，气相检测4,4-二甲氧基正丁腈、2,3-二氯丙烯醛和化合物ⅳ的气相面积比例分别为56.5％、39.3％、3.1％，反应转利率低，1,4-加成反应未进行完毕。降温至25-30℃，加入0.5克dbu，60℃反应5小时，气相检测反应完毕，冷却至20-25℃，加入14.0克碳酸钾，25.0克17％氨水，8.0克氯化铵，50℃反应5小时，降温至20-25℃，过滤，20克冰水洗涤滤饼，干燥，得到13.4克5-氯-7-氮杂吲哚，液相纯度99.6％，收率87.6％。
对比例2：5-氯-7-氮杂吲哚(ⅰ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.0克(0.1摩尔)4,4-二甲氧基正丁腈，13.0克(0.1摩尔)2,3-二氯丙烯醛，0.5克dbu，60℃反应6小时，气相检测反应完毕。冷却至20-25℃，加入14.0克碳酸钾，25.0克17％氨水，50℃反应5小时，降温至20-25℃，过滤，20克冰水洗涤滤饼，未得到固体产品。
结论分析：
由以上实施例和对比例可知，催化剂的种类和用量是决定1,4-加成反应速度的主要因素，本发明利用合适的催化剂并优选用量可以高转化率高选择性地得到目标中间体。氯化铵的使用对于环化反应至关重要，氯化铵可以控制缩醛转化为醛的速度，进而和氨作用，并彻底环化。