硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法与流程

本发明涉及化学医药制备技术领域，具体为硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法。

背景技术：

硫酸艾沙康唑鎓（isavuconazoniumsulfate）由安斯泰来（astellas，日本）和巴塞利亚（basilea，瑞士）联合开发，fda已授予合格传染病产品（qidp）资格认定的氮唑类抗真菌药物。2014年7月8日安斯泰来向fda提交了上市申请，2015年3月获批，是一种用于侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染治疗的前体药物。

在血液中，前体药物在酯酶（主要为丁酰胆碱酯酶）的作用下迅速水解为活性物质艾沙康唑。艾沙康唑作用机制与其他氮唑类抗真菌药物类似，其作用机理主要是减少麦角甾醇的合成而发挥作用。麦角甾醇是真菌细胞合成过程中必不可少的物质，其参与细胞上一些重要蛋白质的合成，是真菌细胞中必须的物质。当艾沙康唑作用于真菌细胞后，与真菌内羊毛甾醇14α-去甲基化酶（p45014dm）相竞争作用，降低其活性，使细胞内羊毛甾醇积累而麦角甾醇缺少，导致细胞膜无法合成，从而发挥艾沙康唑的药效。

在预防性治疗罹患侵袭性真菌感染方面，氟康唑已经被证实可以减少骨髓移植患者中念珠菌感染的发病率。但是近年来耐药念珠菌的增多和曲霉感染的增加对氟康唑用于预防性治疗提出了挑战。伊曲康唑是免疫抑制患者预防侵袭性曲霉感染的更佳选择，但口服给药方式的依从性缺陷限制了其广泛的应用。由于侵袭性曲霉感染的高死亡率，研究者们开始考虑应用新型的抗真菌药物如伏立康唑、泊沙康唑代替氟康唑用于高风险人群的预防性治疗。最近有研究显示在接受造血干细胞移植和移植物抗宿主疾病的患者曲霉感染的预防性治疗中，泊沙康唑比氟康唑显示出了更好的预防效果，但是高昂的经济负担是其推广应用的一大障碍，且可能发生胃肠道不适、头晕、皮疹、肝酶升高等不良反应。而硫酸艾沙康唑鎓的上市为临床治疗曲霉菌、念球菌及其他少见真菌感染提供了新的选择，丰富了治疗方案。

硫酸艾沙康唑鎓制备工艺中，精确控制艾沙康唑鎓的成盐比例，实现由艾沙康唑鎓的卤素盐转变为单硫酸盐的盐型转换是工艺的技术难点，也是公认的国际难题。

目前原研公司报道的专利中并没有公开盐型转换的工艺方法，对该工艺进行了严格保密，国内对于该盐型转换的工艺方法也鲜有报道。近来，国内有文献报道的采用羟基型离子交换树脂的方法制备出（2016年，国际药学研究杂志）氢氧化艾沙康唑鎓，进而采用硫酸脱boc实现盐型转换，然而，艾沙康唑鎓在中性或者碱性环境中极易分解，因此氢氧化艾沙康唑鎓的稳定性极差，甚至不能稳定存在，因此该文献报道的工艺可操作性不强，很难实现工业化生产。另有专利报道《一种艾沙康唑硫酸盐晶体及其制备方法》（专利申请号：201510654387.7），提出在低温下将艾沙康唑盐酸盐用碱游离后，在经过浓硫酸和双氧水进行盐交换，最后进行重结晶的方法制备艾沙康唑硫酸盐晶体，同样存在艾沙康唑鎓在中性或者碱性环境中极易分解的问题，得到的硫酸艾沙康唑鎓纯度很低，不能达到药品质量和产业化要求。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调ph值游离等复杂的工艺步骤，总纯度可到达99%以上，有关物质均合格，整体工艺简化，可实现工业化生产，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，包括采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：n-甲基-n-(3-[((n-叔丁氧羰基-n-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯为原料，经过nai活化对接后制备出boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐，以boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐为起始物料，采用以下两种方法中任一方法均可现实式3化合物：艾沙康唑鎓单硫酸盐的制备：方法一：先经过脱boc，制备艾沙康唑鎓碘盐，再采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现将艾沙康唑鎓的碘盐转化为艾沙康唑鎓单硫酸盐；方法二：采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现将boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐转化为boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐，再经过脱boc，制备艾沙康唑鎓单硫酸盐；更为具体地，方法一包括以下三个步骤：

s101：采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：n-甲基-n-(3-[((n-叔丁氧羰基-n-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯为原料，经过nai活化对接后制备出boc保护的式5化合物：艾沙康唑鎓的碘盐；

s102：将式5化合物在酸性条件下脱boc，制备式4化合物：艾沙康唑鎓碘盐；

s103：将式4化合物采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换，将碘负离子交换成hso4^-，从而将艾沙康唑鎓碘盐转化为式3化合物：艾沙康唑鎓的单硫酸盐；

更为具体地，方法二包括以下三个步骤：

s201：与方法一中的s101相同，采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：n-甲基-n-(3-[((n-叔丁氧羰基-n-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯为原料，经过nai活化对接后制备出boc保护的式5化合物：艾沙康唑鎓的碘盐；

s202：将式5化合物采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换，将碘负离子交换成hso4^-，从而将boc保护的艾沙康唑鎓碘盐转化为boc保护的艾沙康唑鎓硫酸盐；

s203：将式6化合物在酸性条件下脱boc，制备得式3化合物：艾沙康唑鎓单硫酸盐：

更进一步地，在s103中，式4化合物采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换，将碘负离子交换成硫酸氢根负离子，从而将艾沙康唑鎓的碘盐（式4化合物）转化为艾沙康唑鎓的单硫酸盐（式3化合物）；所述硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂可以为市售商品化树脂，也可以是通过市售树脂制备的而成的硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂。

更进一步地，在s202中，式5化合物采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换，将碘负离子交换成硫酸氢根负离子，从而将boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐转化为boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐（式6化合物）；所述硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂可以为市售商品化树脂，也可以是通过市售树脂制备的而成的硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明首次提出了采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现艾沙康唑鎓的碘盐转化为单硫酸盐的方法，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调ph值游离等复杂的工艺步骤，总纯度可到达99%以上，有关物质均合格，整体工艺简化，可实现工业化生产。

附图说明

图1为本发明的式1化合物、式2化合物、式3化合物的化学结构图；

图2为本发明方法一中的式5化合物合成反应图；

图3为本发明方法一中的式4化合物合成反应图；

图4为本发明方法一中的式3化合物合成反应图；

图5为本发明方法二中的式5化合物合成反应图；

图6为本发明方法二中的式6化合物合成反应图；

图7为本发明方法二中的式3化合物合成反应图。

式3化合物的化学结构为：1-［3-(r)-［4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基］-2-(r)-(2，5-二氟苯基)-2-羟基丁基］-4-［1-［n-甲基-n-［3-［2-(甲氨基)乙酰氧基甲基］吡啶-2-基］氨基甲酰氧基］乙基］-1h-1，2，4-三唑硫酸酯。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例首次公开：硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，包括采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：n-甲基-n-(3-[((n-叔丁氧羰基-n-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯为原料，经过nai活化对接后制备出boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐，以boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐为起始物料，采用以下两种方法中任一方法均可现实式3化合物：艾沙康唑鎓单硫酸盐的制备：方法一：先经过脱boc，制备艾沙康唑鎓碘盐，再采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现将艾沙康唑鎓的碘盐转化为艾沙康唑鎓单硫酸盐；方法二：采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现将boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐转化为boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐，再经过脱boc，制备艾沙康唑鎓单硫酸盐；更为具体地，方法一包括以下三个步骤：

s101：采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：n-甲基-n-(3-[((n-叔丁氧羰基-n-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯为原料，经过nai活化对接后制备出boc保护的式5化合物：艾沙康唑鎓的碘盐；

s102：将式5化合物在酸性条件下脱boc，制备式4化合物：艾沙康唑鎓碘盐；

s103：将式4化合物采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换，将碘负离子交换成hso4^-，从而将艾沙康唑鎓碘盐转化为式3化合物：艾沙康唑鎓的单硫酸盐；

更为具体地，方法二包括以下三个步骤：

s201：与方法一中的s101相同，采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：n-甲基-n-(3-[((n-叔丁氧羰基-n-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯为原料，经过nai活化对接后制备出boc保护的式5化合物：艾沙康唑鎓的碘盐；

s202：将式5化合物采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换，将碘负离子交换成hso4^-，从而将boc保护的艾沙康唑鎓碘盐转化为boc保护的艾沙康唑鎓硫酸盐；

s203：将式6化合物在酸性条件下脱boc，制备得式3化合物：艾沙康唑鎓单硫酸盐：

本发明实施例中，采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：n-甲基-n-(3-[((n-叔丁氧羰基-n-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯为原料，在乙腈中经过nai、ki活化对接后制备出boc保护的式5化合物：艾沙康唑鎓的碘盐，其中，活化剂优选为nai，式1化合物与nai的摩尔比为1：0.8-1：3，优选为1：1.2-1：1.5。

本发明实施例中，在s101或s201中，所述的式1化合物与式2化合物的摩尔比为1：0.8-1：3，反应的温度为20℃-100℃，反应时间为1-48h；优选为式1化合物与式2化合物的摩尔比为为1：1.2-1：1.5，反应的温度为40℃-80℃，反应时间为1-12h；反应完毕后采用本领域常规的方法进行后处理纯化，将反应液旋干，有机相萃取，水洗，合并有机相干燥，旋干；优选为采用乙酸乙酯、二氯甲烷萃取分层，合并乙酸乙酯、二氯甲烷相后干燥浓缩。

本发明实施例中，在s102中，式5化合物在有机溶剂中采用硫酸脱boc，制备式4化合物：艾沙康唑鎓碘盐，所述反应所用有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇；优选为反应所用溶剂为乙酸乙酯、乙醇，乙醇和乙酸乙酯质量比为1：1-1：50，优选乙醇和乙酸乙酯质量比为1：10；其中，式5化合物与h2so4的摩尔比为1：0.8-1：3，反应温度为-20℃-90℃，反应时间为1-24h；脱boc反应完毕后，后处理工艺采用水相萃取，有机相洗涤，合并水相后待用。这里所用的有机相为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁醚、正己烷、正庚烷，石油醚等。优选地，这里所用的有机相为乙酸乙酯、二氯甲烷。

本发明实施例中，在s103中，所述反应所用交换溶剂为乙醇、水、四氢呋喃、甲醇；其中，式4化合物与硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂的质量比为1：0.8-1：20，反应温度为-20℃-80℃，反应时间为1-24h；优选式4化合物与硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂的质量比为1：1-1：6，反应温度为20℃-30℃，反应时间为1-3h；在离子交换完毕后，水相采用有机相洗涤后冻干，获得高纯度式3化合物：艾沙康唑鎓的单硫酸盐，所用的洗涤所用有机相为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁醚、正己烷、正庚烷，石油醚，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷和正庚烷。

本发明实施例中，所使用的硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂的制备方法如下：将市售的阴离子交换树脂（氯离子型），通过硫酸溶液淋洗，在经过氢氧化钠溶液淋洗，在经过硫酸溶液淋洗，检测淋出溶液是否存在氯离子，确定氯离子交换完毕后，即可得到硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂。

本发明实施例中，在s202反应完毕后，后处理工艺采用过滤去除硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂，有机相干燥，减压浓缩，测定浓缩物中式6化合物的含量。

本发明实施例中，在s202中，式5化合物采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换，将碘负离子交换成硫酸氢根负离子，从而将boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐转化为boc保护的式6化合物：艾沙康唑鎓的硫酸盐，所述反应所用交换溶剂为乙醇、水、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯；其中，式6化合物与硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂的质量比为1：0.8-1：20，反应温度为-20℃-80℃，反应时间为1-24h；优选式6化合物与硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂的质量比为1：1-1：6，反应温度为20℃-30℃，反应时间为1-3h。

本发明实施例中，在s203中，式6化合物在水和有机溶剂中采用硫酸脱boc，制备式3化合物：艾沙康唑鎓单硫酸盐，所述反应所用有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇，优选反应所用溶剂为乙酸乙酯、乙醇，水和乙酸乙酯体积比为1：1-1：50，水和乙醇体积比为1：1-1：50；其中，式6化合物与h2so4的摩尔比为1：0.8-1：3，反应温度为-20℃-90℃，反应时间为1-24h；在反应完毕后，后处理工艺采用浓缩、水相萃取，有机相洗涤，合并水相后冷冻干燥，所用的有机相为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁醚、正己烷、正庚烷，石油醚；优选有机相为乙酸乙酯、二氯甲烷和正庚烷。

为了进一步更好的解释说明上述发明，还提供如下具体的实施例：

其中：式1化合物、式2化合物为市售化工级产品，如无特别说明，其他试剂均为普通市售产品。

其次，以下实施例中的英文缩写的含义：

dcm：二氯甲烷，昆山金城化工助剂厂，工业级；etoh：乙醇，国产工业级；mecn：乙腈，国产工业级；ea：乙酸乙酯，国产工业级；meoh：甲醇，国产工业级；etoh：乙醇，国产工业级；thf：四氢呋喃，国产工业级；强碱性阴离子交换树脂：201*7强碱性聚苯乙烯系阴离子交换树脂。

实施例1

式5化合物的制备：向500ml单口圆底反应烧瓶中依次加入式1化合物（50g）、式2化合物（67g）、nai（24g）以及无水mecn（250ml），氮气置换，氮气保护；搅拌下升温至油温60℃，内温50℃，保温搅拌12h；降温至20℃以下，过滤，滤饼用ea洗涤；向滤液中加入ea（200ml）和纯化水（500ml），搅拌萃取；分液，上层ea相为酒红色；下层水相用ea（50ml）萃取两次，合并有机相，用饱和nacl溶液（50ml）洗涤，加入20g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到泡沫状固体，直接用于下一步反应；收率83%，hplc纯度>90%。

实施例2

式5化合物的制备：向1l单口圆底反应烧瓶中依次加入式1化合物（75g）、式2化合物（99g）、ki（39g）以及无水mecn（750ml）；搅拌下升温至油温60℃，内温48℃，保温搅拌12h；降温至20℃以下，过滤，滤饼用ea洗涤；向滤液中加入ea（300ml）和纯化水（750ml），搅拌萃取；分液，上层ea相为酒红色；下层水相用ea（75ml）萃取两次，合并有机相，用饱和nacl溶液（75ml）洗涤，加入30g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到泡沫状固体，直接用于下一步反应。

实施例3

式4化合物的制备：事先配制2mol/l硫酸的乙酸乙酯溶液：将0.26kg硫酸加入1.3kg乙酸乙酯中，配制过程中注意放热；向双层玻璃反应釜加入1kg式5化合物、2.34kg乙酸乙酯和1.32kg无水乙醇开启机械搅拌溶解，加入上述配置好的2mol/lh2so4的乙酸乙酯溶液，升温至30±5℃，控制反应体系开始回流，体系颜色逐渐加深，呈深酒红色；搅拌反应1h开始tlc检测，反应完毕；反应液降温至20±5℃减压浓缩至浓稠状油状物（旋蒸瓶壁上出现大量泡沫），称量收集液重量；加入1.80kg乙酸乙酯继续减压浓缩至浓稠状油状物（旋蒸瓶壁上出现大量泡沫），将浓缩物降温到20±5℃，加入2.00kg纯化水和3.60kg乙酸乙酯搅拌15min，分液萃取，收集水相得式4化合物的水溶液，直接用于下一步反应。

实施例4

式4化合物的制备：事先配制2mol/l硫酸的乙酸乙酯溶液：将0.26kg硫酸加入1.3kgthf中，配制过程中注意放热；向双层玻璃反应釜加入1kg式5化合物、2.34kgthf和1.32kg无水甲醇开启机械搅拌溶解，加入上述配置好的2mol/lh2so4的thf溶液，升温至30±5℃，控制反应体系开始回流，体系颜色逐渐加深；搅拌反应6h开始tlc检测，反应完毕；反应液降温至10±5℃减压浓缩至浓稠状油状物（旋蒸瓶壁上出现大量泡沫），称量收集液重量；加入1.80kg的dcm继续减压浓缩至浓稠状油状物（旋蒸瓶壁上出现大量泡沫），将浓缩物降温到10±5℃，加入2.00kg纯化水和2.50kg的dcm搅拌35min，分液萃取，收集水相得式4化合物的水溶液，直接用于下一步反应。

实施例5

式3化合物的制备：向双层玻璃反应釜加入1kg式4化合物的水溶液、2.50kg硫酸氢根硫酸根型阴离子交换树脂开启机械搅拌，控温20±5℃搅拌反应0.5h，抽滤，滤饼用0.90kg乙酸乙酯淋洗，抽滤至无液体流出后，收集滤液，向滤液中再次加入2.50kg的硫酸氢根硫酸根型阴离子交换树脂，控温20±5℃搅拌，搅拌反应0.5h，抽滤，滤饼用0.90kg乙酸乙酯淋洗，抽滤至无液体流出，搅拌10min萃取分液，分出有机相，水相再次用2.66kg×3的dcm萃取洗涤，每次萃取搅拌10min，收集水相，用0.68kg×3正庚烷萃取洗涤，每次萃取搅拌10min，收集水相，水相冻干得式3化合物，即硫酸艾沙康唑鎓。

实施例6

式3化合物的制备：向双层玻璃反应釜加入1kg式4化合物的水溶液和0.5kg的无水乙醇、1.50kg硫酸氢根硫酸根型阴离子交换树脂开启机械搅拌，控温20±5℃搅拌反应0.5h，抽滤，滤饼用0.90kg乙酸乙酯淋洗，抽滤至无液体流出后，收集滤液，向滤液中再次加入2.00kg的硫酸氢根硫酸根型阴离子交换树脂，控温20±5℃搅拌，搅拌反应0.5h，抽滤，滤饼用0.90kg乙酸乙酯淋洗，抽滤至无液体流出，搅拌10min萃取分液，分出有机相，水相再次用2.66kg×3的dcm萃取洗涤，每次萃取搅拌10min，收集水相，用0.68kg×3正庚烷萃取洗涤，每次萃取搅拌10min，收集水相，水相冻干得式3化合物，即硫酸艾沙康唑鎓。

实施例7

式3化合物的制备：向双层玻璃反应釜加入1kg式4化合物的水溶液和0.3kg的无水thf、1.00kg硫酸氢根硫酸根型阴离子交换树脂开启机械搅拌，控温20±5℃搅拌反应1.5h，抽滤，滤饼用0.90kg乙酸乙酯淋洗，抽滤至无液体流出后，收集滤液，向滤液中再次加入3.00kg的硫酸氢根硫酸根型阴离子交换树脂，控温20±5℃搅拌，搅拌反应1.5h，抽滤，滤饼用0.90kg乙酸乙酯淋洗，抽滤至无液体流出，搅拌10min萃取分液，分出有机相，水相再次用2.66kg×3的dcm萃取洗涤，每次萃取搅拌10min，收集水相，用0.68kg×3正庚烷萃取洗涤，每次萃取搅拌10min，收集水相，水相冻干得式3化合物，即硫酸艾沙康唑鎓。

实施例8

式6化合物的制备：将实施例1中反应后的式5化合物的泡沫状固体溶于900ml无水乙醇中，再加入900ml纯化水，置于3l的三口圆底反应烧瓶中，再加入200g的硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂，保持25℃搅拌1h，溶液颜色由黄色逐渐变成无色，而阴离子交换树脂颜色由无色逐渐变成黄色或褐色；反应完毕后，浓缩得到83g淡黄色固体，即式6化合物。

实施例9

式6化合物的制备：将实施例1中反应后的式5化合物的泡沫状固体溶于900ml四氢呋喃中，再加入900ml纯化水，置于3l的三口圆底反应烧瓶中，再加入200g的硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂，保持25℃搅拌2h，溶液颜色由黄色逐渐变成无色，而阴离子交换树脂颜色由无色逐渐变成黄色或褐色；反应完毕后，浓缩得到73g淡黄色固体，即式6化合物。

实施例10

式6化合物的制备：将实施例1中反应后的式5化合物的泡沫状固体溶于900ml乙酸乙酯中，再加入900ml纯化水，置于3l的三口圆底反应烧瓶中，再加入200g的硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂，保持25℃搅拌2h，溶液颜色由黄色逐渐变成无色，而阴离子交换树脂颜色由无色逐渐变成黄色或褐色；反应完毕后，分出乙酸乙酯相，浓缩得到53g淡黄色固体，即式6化合物。

实施例11

式3化合物的制备：

向250ml三口圆底反应烧瓶中依次加入实施例10中制备的式6化合物（6g）、ea（20ml）、纯化水（10ml），搅拌下降温至冰水浴0℃，内温0-10℃。向溶液中滴加2m的h2so4的ea溶液（3.5ml）。滴加结束后，升温至30℃，搅拌2h；反应体系降温至15℃，向反应瓶中加入30ml纯化水，再加入100mlea，室温搅拌15min，静置分层。分出的水相依次用30mlea、30mldcm、10mlheptane洗涤；所得水相采用冷冻干燥，得到3g白色至淡黄色固体；收率57%，hplc纯度>98%。

实施例12

式3化合物的制备：

向250ml三口圆底反应烧瓶中依次加入实施例9中制备的式6化合物（12g）、etoh（80ml）、纯化水（10ml），搅拌下降温至冰水浴0℃，内温0-10℃；向溶液中滴加2m的h2so4的ea溶液（7.0ml）；滴加结束后，升温至30℃，搅拌3h；反应体系降温至15℃，向反应瓶中加入60ml纯化水，再加入200mlea，室温搅拌15min，静置分层；分出的水相依次用60mlea、60mldcm、20mlheptane洗涤；所得水相采用冷冻干燥，得到5g白色至淡黄色固体；hplc纯度>98%。

实施例13

硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂的制备：称取3.00kg的201*7强碱性聚苯乙烯系阴离子交换树脂（视密度为0.72g/ml），先采用6倍柱体积的稀h2so4水溶液冲洗树脂，然后用纯化水冲洗树脂直至软酸性；再用6倍柱体积的5%naoh水溶液冲洗树脂，然后用纯化水冲洗树脂直至流出液至中性；再6倍柱体积5%h2so4水溶液冲洗树脂，再用纯化水冲洗树脂直至流出液至软酸性，待纯化水不再流出收集得硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂

综上所述：本发明公开了通过硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现艾沙康唑鎓的碘盐转化为单硫酸盐，而从制备艾沙康唑鎓单硫酸盐即1-［3-(r)-［4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基］-2-(r)-(2，5-二氟苯基)-2-羟基丁基］-4-［1-［n-甲基-n-［3-［2-(甲氨基)乙酰氧基甲基］吡啶-2-基］氨基甲酰氧基］乙基］-1h-1，2，4-三唑硫酸酯（式3化合物）的工艺方法，包括采用艾沙康唑（式1化合物）和n-甲基-n-(3-[((n-叔丁氧羰基-n-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯（式2化合物）为原料，经过nai活化对接后制备出boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐。以boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐为起始物料，采用下两种方法中任一方法都可现实式3化合物，即艾沙康唑鎓单硫酸盐的制备，方法一：先经过脱boc，制备艾沙康唑鎓碘盐，再采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现将艾沙康唑鎓的碘盐转化为艾沙康唑鎓的硫酸盐；方法二：采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现将boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐转化为boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐，再经过脱boc，制备艾沙康唑鎓单硫酸盐；本发明首次提出了采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现艾沙康唑鎓的碘盐转化为单硫酸盐的方法，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调ph值游离等复杂的工艺步骤，总纯度可到达99%以上，有关物质均合格，整体工艺简化，可实现工业化生产。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。