本发明属于制药工程技术领域，涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的工业化生产方法。
背景技术：
硝基咪唑类抗菌药物(nitroimidazoles)是一类人工合成的抗菌药物。常见的有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。硝基咪唑类对厌氧菌及原虫有独特的杀灭作用，与其他抗生素联合应用于临床的各个领域。
甲硝唑于20世纪60年代末由美国pfizer公司研制上市，近50年来，其临床应用范围日渐扩大，其不良反应也日益凸显；替硝唑同样由美国pfizer公司研制，于1972年上市，用于治疗各种厌氧菌感染，也可作为甲硝唑的替代药物用于幽门螺旋杆菌所致的胃窦炎及消化性溃疡的治疗；奥硝唑最早由美国hoffer.m等研制成功，于1969年5月25日获美国专利。随后转让给hoffmann-larocheandco(瑞士)公司，罗氏公司于1977年～1983年先后在德国、法国、意大利、瑞士、澳大利亚、瑞典等国以商品名“tiberal”上市，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗滴虫作用。奥硝唑的原药和中间代谢物均有活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的dna，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致死亡。
左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋体，具有强力抗厌氧菌及抗原虫感染的作用，用于治疗敏感厌氧菌引起的多种感染性疾病，以及手术前感染的预防。临床应用本类药主要治疗急性阿米巴痢疾、肠外阿米巴病、泌尿生殖道滴虫感染及厌氧菌引起的产后盆腔感染、口腔急性感染和腹腔感染等。左旋奥硝唑相对于奥硝唑具有独特的临床优势在于左奥硝唑为单一的光学异构体，而右旋体是奥硝唑产生神经毒性的主要根源。
磷酸左奥硝唑酯二钠为左旋奥硝唑的前体药物，给药后在体内磷酸脂酶作用下迅速降解为左旋奥硝唑进而发挥药效。中国专利cn101177433中提及了一种左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途，其向装有左旋奥硝唑磷酸二钠的容器中，加入6～20倍量的95％～70％乙醇，搅拌升温至40℃～55℃，保温搅拌5～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于5～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，30～45℃干燥至水分约为22.77％，得左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物。该方法干燥温度为30-45℃，在该温度下，杂质含量大幅增长。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的工业化生产方法，具有产率高，反应条件温和，纯度高，外观好，适用于工业化生产的优势。
本发明的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)左旋奥硝唑溶解于有机溶剂中，缓慢加入三氯氧磷，控制温度为0-99℃；
(2)反应完毕后，加入水，继续进行反应；
(3)反应完毕后，减压浓缩至干，用有机溶剂溶解；
(4)用氢氧化钠溶液调节ph至5.0-6.0，过滤除去不溶物；
(5)用氢氧化钠溶液调节ph至6.5-9.0，析出磷酸左奥硝唑酯二钠水合物；
(6)将析出的磷酸左奥硝唑酯二钠收集，并用水和有机溶剂进一步精制得到磷酸左奥硝唑酯二钠水合物精品。
其中，所述的步骤(1)中三氯氧磷加入量为左旋奥硝唑摩尔量0.9～2.5倍。
所述的步骤(1)中的有机溶剂为乙酸乙酯，乙腈，丙酮，甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，优选乙腈。
所述的步骤(3)中的有机溶剂为乙腈，丙酮，四氢呋喃，乙醇，甲醇，优选乙醇。
所述的步骤(4)和步骤(5)中所用无机钠盐溶液为：碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠溶液，优选质量浓度10-50％氢氧化钠溶液，更优选30％氢氧化钠溶液。
所述的步骤(5)中ph范围优选7.0-8.0。
所述的步骤(6)中用于磷酸左奥硝唑酯二钠收集的方法包括过滤或甩滤；所用有机溶剂为：乙腈，丙酮，四氢呋喃，乙醇，甲醇或者上述溶剂中任意两种的混合溶剂，优选乙醇和丙酮的混合溶剂。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的制备方法，以左奥硝唑为原料，在有机溶剂中与三氯氧磷酯化，经水解后，用氢氧化钠溶液成钠盐，然后经重结晶得到磷酸左奥硝唑酯二钠水合物。本发明制备方法简便，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
本实施例的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)向50l双层玻璃反应釜中加入4kg左旋奥硝唑和12.4kg乙腈，搅拌溶解，20℃滴加2.8kg三氯氧磷；
(2)滴加完毕，升温至45℃，保温搅拌反应12h，将反应液降温至20℃以下，缓慢滴加10kg纯化水，加毕，升温至60℃，保温搅拌反应3h；
(3)将反应液转移至50l旋转蒸发器中，控制温度65℃±5℃，真空度≥0.09mpa，减压浓缩至无冷凝液滴出，收集浓缩物，在100l双层玻璃反应釜中，加入57kg无水乙醇；
(4)降温至0℃～10℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液至ph＝5.4～5.8，有大量白色固体析出。控制温度0℃～10℃保温搅拌1.5h，过滤，收集滤液；
(5)滤液转移至100l双层玻璃反应釜中，控制温度0℃～10℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液至ph＝7.5～8.0，析出磷酸左奥硝唑酯二钠水合物；
(6)控制温度0℃～10℃，保温搅拌析晶4h，甩滤至基本无液体流出，收集滤饼。
向30l双层玻璃反应釜中加入2kg/kg纯化水，开启搅拌，加入1kg/kg粗品，搅拌至溶解，加入0.05kg/kg药用炭，搅拌10min～20min，过滤，滤液转移至100l搪玻璃反应罐中，降温至0℃～10℃，搅拌下加入无水乙醇/丙酮混合溶液，加毕，控制温度0℃～10℃，保温搅拌析晶4h，抽滤，滤饼转移至100l搪玻璃反应罐中，滤饼用1.60kg/kg丙酮洗涤一次，抽滤至基本无液体滴下，收集滤饼。鼓风干燥3h后，得4.75kg磷酸左奥硝唑酯二钠水合物，收率：53.1％(以无水物计)。
实施例2
本实施例的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)向50l双层玻璃反应釜中加入4kg左旋奥硝唑和17.4kg丙酮，搅拌溶解，0℃滴加2.8kg三氯氧磷；
(2)滴加完毕，升温至45℃，保温搅拌反应12h，将反应液降温至20℃以下，缓慢滴加10kg纯化水，加毕，升温至60℃，保温搅拌反应3h；
(3)将反应液转移至50l旋转蒸发器中，控制温度65℃±5℃，真空度≥0.09mpa，减压浓缩至无冷凝液滴出，收集浓缩物，在100l双层玻璃反应釜中，加入57kg无水乙醇；
(4)降温至0℃～10℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液至ph＝5.4～5.8，有大量白色固体析出。控制温度0℃～10℃保温搅拌1.5h，过滤，收集滤液；
(5)滤液转移至100l双层玻璃反应釜中，控制温度0℃～10℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液至ph＝7.5～8.0，析出磷酸左奥硝唑酯二钠水合物；
(6)控制温度0℃～10℃，保温搅拌析晶4h，甩滤至基本无液体流出，收集滤饼。
向30l双层玻璃反应釜中加入2kg/kg纯化水，开启搅拌，加入1kg/kg粗品，搅拌至溶解，加入0.05kg/kg药用炭，搅拌10min～20min，过滤，滤液转移至100l搪玻璃反应罐中，降温至0℃～10℃，搅拌下加入无水乙醇/丙酮混合溶液，加毕，控制温度0℃～10℃，保温搅拌析晶4h，抽滤，滤饼转移至100l搪玻璃反应罐中，滤饼用1.60kg/kg丙酮洗涤一次，抽滤至基本无液体滴下，收集滤饼。鼓风干燥3h后，得4.69kg磷酸左奥硝唑酯二钠水合物，收率：52.8％(以无水物计)。
实施例3
本实施例的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)向50l双层玻璃反应釜中加入4kg左旋奥硝唑和21.6kg四氢呋喃，搅拌溶解，99℃滴加2.8kg三氯氧磷；
(2)滴加完毕，升温至45℃，保温搅拌反应12h，将反应液降温至20℃以下，缓慢滴加10kg纯化水，加毕，升温至60℃，保温搅拌反应3h；
(3)将反应液转移至50l旋转蒸发器中，控制温度65℃±5℃，真空度≥0.09mpa，减压浓缩至无冷凝液滴出，收集浓缩物，在100l双层玻璃反应釜中，加入57kg无水乙醇；
(4)降温至0℃～10℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液至ph＝5.4～5.8，有大量白色固体析出。控制温度0℃～10℃保温搅拌1.5h，过滤，收集滤液；
(5)滤液转移至100l双层玻璃反应釜中，控制温度0℃～10℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液至ph＝7.0～8.0，析出磷酸左奥硝唑酯二钠水合物；
(6)控制温度0℃～10℃，保温搅拌析晶4h，甩滤至基本无液体流出，收集滤饼。
向30l双层玻璃反应釜中加入2kg/kg纯化水，开启搅拌，加入1kg/kg粗品，搅拌至溶解，加入0.05kg/kg药用炭，搅拌10min～20min，过滤，滤液转移至100l搪玻璃反应罐中，降温至0℃～10℃，搅拌下加入无水乙醇/丙酮混合溶液，加毕，控制温度0℃～10℃，保温搅拌析晶4h，抽滤，滤饼转移至100l搪玻璃反应罐中，滤饼用1.60kg/kg丙酮洗涤一次，抽滤至基本无液体滴下，收集滤饼。鼓风干燥3h后，得4.55kg磷酸左奥硝唑酯二钠水合物，收率：52.1％(以无水物计)。