本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种抑制β-淀粉样蛋白生成的化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。
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：阿尔茨海默症(alzheimer'sdisease，ad)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，患者逐渐发展为严重痴呆，最后导致器官衰竭而死亡。据统计全世界阿兹海默症患者已超过四千万，中国已有五百万病人，预计2050年后患者的数目将是目前的四倍(journalofexperimentalmedicine，2014，46，1007-1029)。开发防治阿尔茨海默症的药物将具有重要的社会和医学意义。前体蛋白(app，amyloidprecursorprotein)是一种跨膜糖蛋白，由770个氨基酸残基组成(nature，1987，325，733-736；nature，1993，361，260-263)。β-淀粉样蛋白(aβ)是由前体蛋白经过β-分泌酶(bace1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而产生(trendsinmolecularmedicine，2001，7，264-269；science，1992，258，126-129)。β-淀粉样蛋白是分别由37-42个氨基酸构成的多肽片段(aβ37-42)，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，是阿尔茨海默症病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的原因。其中aβ42具有较强的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有较强的神经毒性，在医学界被认为是导致阿尔茨海默症的主要原因。针对β-淀粉样蛋白假说，抑制β-淀粉样蛋白的生成将有可能治疗或延缓阿尔茨海默症。代表性的临床在研药物包括β-分泌酶抑制剂verubecestat(merck，临床三期)，γ-分泌酶抑制剂semagacestat(elililly，临床三期)，γ-分泌酶调节剂e-2012(eisai，临床一期)。鉴于市场上仍没有能够治疗阿尔茨海默症的药物，研发能有效抑制β-淀粉样蛋白生成的抗阿尔茨海默症药物具有重大意义和市场需求。技术实现要素：本发明的一个目的是提供一种用于抑制β-淀粉样蛋白生成的化合物或其药学上可接受的盐，其可以用于治疗阿尔茨海默症。本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的制备方法。本发明的又一个目的是提供一种包含所述化合物的组合物。本发明的再一个目的是提供所述化合物在制备用于抑制β-淀粉样蛋白生成的药物中的用途。本发明的另一个目的是提供所述化合物在治疗由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病中的用途。根据本发明的一个方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下通式i所示的结构：其中，表示5至6元芳香杂环、苯环或萘环；优选地，表示5至6元芳香杂环或苯环；r表示上的一个或多个取代基，如一个、两个、三个等，当表示多个取代基时，各个取代基各自相同或不同；r选自：h；卤素；氰基；r6c(o)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的c1～c10烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的c1～c10烷氧基；未取代或被选自c1～c10烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、c1～c10烷基、或c1～c10烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；优选地，r选自：h；卤素；氰基；r6c(o)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的c1～c6烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的c1～c6烷氧基；未取代或被选自c1～c6烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、c1～c6烷基、或c1～c6烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；r6选自h、c1～c10烷基、或未取代或被选自一个或两个c1～c10烷基取代的氨基，优选地，r6选自h、c1～c6烷基、或未取代或被选自一个或两个c1～c6烷基取代的氨基。进一步优选地，所述通式i所示的化合物具有如下通式ii所示的结构：其中，r1至r5各自独立地选自：h；卤素；氰基；r6c(o)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的c1～c10烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的c1～c10烷氧基；未取代或被选自c1～c10烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、c1～c10烷基、或c1～c10烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；优选地，r1至r5各自独立地选自：h；卤素；氰基；r6c(o)-；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的c1～c6烷基；未取代或被选自卤素、5至6元芳香杂环基或苯基中的一个或多个基团取代的c1～c6烷氧基；未取代或被选自c1～c6烷基中的一个或两个基团取代的氨基；未取代或被选自卤素、c1～c6烷基、或c1～c6烷氧基中的一个或多个基团取代的5至6元芳香杂环基或苯基；更优选的，r1至r5各自独立地选自：h、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；r6与前述定义相同。进一步优选地，所述通式i所示的化合物选自如下化合物：根据本发明的另一个方面，提供了用于制备本发明所述化合物的方法，其包括如下步骤：1)在惰性气体保护下，使化合物a与化合物b在溶剂中发生suzuki反应，得到通式i所示的化合物。优选地，在所述suzuki反应中的催化剂为四(三苯基膦)钯，以及使用的碱优选为碳酸铯。优选地，在步骤1)中，所述溶剂为有机溶剂(例如甲苯)和水的混合物。优选地，所述化合物a通过如下步骤制备：2)化合物c在氧化剂的存在下发生氧化反应得到化合物a。优选步骤2)中使用的氧化剂为mno2，溶剂为乙酸乙酯，反应温度为70-150℃。进一步优选地，所述化合物c通过如下步骤制备：3)使化合物d与iprmgcl·licl进行i/mg交换反应生成格氏试剂e；4)使格氏试剂e与化合物f发生格氏反应得到化合物c。优选地，在步骤3)反应完成之后，直接向其中加入化合物f来进行步骤4)。优选地，步骤3)和步骤4)的溶剂可以分别为四氢呋喃、乙醚等，优选为四氢呋喃；反应温度为0℃至25℃。在上述步骤中，和r的定义与前述定义相同。在本发明中，所述c1～c10烷基表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等；优选为c1～c6烷基；所述c1～c10烷氧基表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或己氧基等；优选为c1～c6烷氧基。所述5至6元芳香杂环基表示在环上包含选自n、o或s中的一个或多个杂原子的5至6元芳香杂环基，其实例包括，但不限于吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。所述卤素是指氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。根据本发明的再一个方面，提供了通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制β-淀粉样蛋白生成的药物中的用途。根据本发明的另一个方面，提供了通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病中的用途。所述由β-淀粉样蛋白生成导致的疾病的实例包括阿尔兹海默症。所述β-淀粉样蛋白特别是aβ42。根据本发明的化合物能够抑制β-淀粉样蛋白的生成，其中部分化合物具有明显抑制aβ42生成的作用，可以发展为治疗或延缓阿尔茨海默病的潜在药物。具体实施方式下面将结合实施例详细描述本发明，其仅用于阐述本发明，而非限制本发明的范围。实施例1化合物6a的制备[1,1'-联苯]-2-基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6a)在氮气保护下向50ml烧瓶中加入干燥的四氢呋喃(20ml)和邻溴碘苯1(1.74g，6.11mmol)，在0℃下向反应体系滴加iprmgcl·licl(5.07mmol，3.90ml，1.3m)。搅拌半小时后，将3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑)苯甲醛2(1.00g，4.63mmol)加入到反应体系中，搅拌并缓慢升到室温。用tlc检测反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，转移反应液到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次(3x50ml)。合并萃取液用饱和食盐水(20ml)洗一次，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到淡黄色产物3(1.71g，99％产率)。取化合物3(1.66g，4.59mmol)溶解于干燥的乙酸乙酯(20ml)，然后加入新制的二氧化锰(3.19g，36.71mmol)，在110℃搅拌回流反应液，tlc检测反应结束后用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗硅藻土三次(3x30ml)，合并滤洗液，减压旋蒸去除溶剂，得到淡黄色固体4(1.58g，96％产率)。在氩气保护向25ml的圆底烧瓶先后加入化合物4(120.0mg，0.33mmol)、苯硼酸5a(79.1mg，0.65mmol)、四(三苯基膦)钯(38.0mg，0.032mmol)、碳酸铯(422.7mg，1.20mmol)、和甲苯/水(3ml/1ml)，在100℃下搅拌回流20小时。待反应结束后冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗硅藻土三次(3x30ml)，合并滤洗液，减压旋蒸去除溶剂得粗产物，以石油醚/丙酮(2/1)为洗脱剂柱层析得到产物6a(101.5mg，85％产率)。[1,1'-联苯]-2-基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6a)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.72(d，j＝1.2hz，1h)，7.64–7.58(m，1h)，7.55–7.49(m，3h)，7.45(dd，j＝1.5hz，1h)，7.29–7.16(m，6h)，7.10(d，j＝8.1hz，1h)，6.90(s，1h)，3.83(s，3h)，2.27(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝197.4，151.3，141.1，140.0，138.4，138.3，136.9，130.7，130.1，129.0，128.8，128.4，127.6，127.3，124.1，123.8，116.0，112.7，56.0，50.1，13.6；ms(esi)m/z：c24h21n2o2(m+h)+，计算值：369.2，实测值：369.2。实施例2化合物6b的制备(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(6b)除了使用对甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6b。(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(6b)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.74(s，1h)，7.55–7.51(m，1h)，7.49–7.44(m，4h)，7.27–7.17(m，3h)，7.11(d，j＝8.1hz，1h)，6.92(s，1h)，6.77(d，j＝8.7hz，2h)，3.84(s，3h)，3.73(s，3h)，2.27(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝197.6，159.1，151.7，140.6，138.3，136.9，132.5，130.6，130.2，130.1，130.0，128.7，126.8，124.1，123.8，116.0，113.9，112.7，56.0，55.2，13.6；ms(esi)m/z：，c25h23n2o3(m+h)+，计算值：399.2，实测值：399.2。实施例3化合物6c的制备(3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6c)除了使用3,5-二甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6c。(3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6c)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.73(d，j＝0.9hz，1h)，7.62–7.56(m，1h)，7.54–7.48(m，3h)，7.44(d，j＝1.8hz，1h)，7.18(dd，j＝1.5hz，1h)，7.11(d，j＝8.1hz，1h)，6.41(d，j＝2.1hz，2h)，6.77(d，j＝8.7hz，2h)，6.26(t，j＝2.4hz，1h)，3.83(s，3h)，3.69(s，6h)，2.28(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝197.5，160.5，151.6，142.0，140.9，138.5，138.3，136.9，130.6，130.2，129.7，128.6，127.5，123.8，116.0，112.6，107.5，99.5，56.0，55.3，13.6；ms(esi)m/z：c26h25n2o4(m+h)+，计算值：429.2，实测值：429.2。实施例4化合物6d的制备(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6d)除了使用2,6-二甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6d。(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6d)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.72(d，j＝0.9hz，1h)，7.61–7.54(m，2h)，7.45–7.39(m，3h)，7.30(dd，j＝1.5hz，1h)，7.15–7.09(m，2h)，6.92(s，1h)，6.43(d，j＝5.4hz，2h)，3.81(s，3h)，3.60(s，6h)，2.29(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝196.0，156.8，151.5，139.1，138.3，137.5，136.9，133.8，132.5，130.4，129.6，129.4，128.7，126.7，123.5，117.5，116.1，112.8，103.8，56.0，55.5，13.7；ms(esi)m/z：c26h25n2o4(m+h)+，计算值：429.2，实测值：429.2。实施例5化合物6e的制备(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6e)除了使用对氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6e。(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6e)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.77(s，1h)，7.63–7.58(m，1h)，7.53–7.46(m，4h)，7.26–7.22(m，2h)，7.19–7.12(m，2h)，6.97–6.90(m，3h)，3.85(s，3h)，2.28(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝197.2，163.9，160.6，151.8，139.9，138.4，136.9，136.8，136.1，130.7，130.6，130.5，130.1，128.7，127.3，124.1，123.9，116.0，115.5，115.3，112.6，56.1，13.6；ms(esi)m/z：c24h20fn2o2(m+h)+，计算值：387.2，实测值：387.2。实施例6化合物6f的制备2'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛(6f)除了使用对醛基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6f。2'-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛(6f)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝9.96(s，1h)，7.80–7.75(m，3h)，7.68–7.62(m，1h)，7.56–7.52(m,4h)，7.47–7.44(m，2h)，7.23(dd，j＝1.5hz，1h)，7.16(d，j＝8.1hz，1h)，6.92(s，1h)，3.86(s，3h)，2.28(s，3h)13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝196.6，191.7，151.9，146.3，140.0，138.4，136.8，136.6，135.2，130.9，130.7，130.2，129.8，129.6，129.0，128.0，124.3，123.9，116.0，112.6，56.1，13.6；ms(esi)m/z：c25h21n2o3(m+h)+，计算值：397.2，实测值：397.2。实施例7化合物6g的制备(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基l)苯基)(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(6g)除了使用2-甲氧基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6g。(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基l)苯基)(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(6g)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.77(s，1h)，7.60–7.52(m，1h)，7.49–7.44(m，4h)，7.36(dd，j＝1.8hz，1h)，7.29–7.25(m，1h)，7.22–7.18(m，2h)，7.00–6.94(m，2h)，6.70(d，j＝5.1hz，1h)，3.85(s，3h)，3.43(s，3h)，2.30(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝195.7，155.2，151.6，138.4，138.3，138.0，137.0，131.3，131.1，130.9，129.8，129.1，128.6，126.8，124.0，123.6，120.9，116.1，113.1，110.3，56.0，54.5，13.7；ms(esi)m/z：c25h23n2o3(m+h)+，计算值：399.2，实测值：399.2。实施例8化合物6h的制备(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6h)除了使用3-氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6h。(3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(6h)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.77(s，1h)，7.64–7.59(m，1h)，7.55–7.48(m，4h)，7.23–7.12(m，3h)，7.05–6.97(m，2h)，6.92–6.86(m，2h)，3.85(s，3h)，2.28(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝197.0，164.1，160.9，151.8，142.3，142.2，139.8，138.4，138.3，136.9，130.8，130.4，130.0，129.9，128.9，127.7，124.8，124.0，123.9，116.1，115.8，114.6，114.3，112.6，56.1，13.6；ms(esi)m/z：c24h20fn2o2(m+h)+，计算值：387.2，实测值：387.2。实施例9化合物6i的制备(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(6i)除了使用3,4,5-三氟苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6i。(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(6i)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.80(s，1h)，7.64–7.59(m，1h)，7.56–7.50(m，3h)，7.44(d，j＝7.81h)，7.23–7.15(m，2h)，6.96–6.89(m，3h)，3.90(s，3h)，2.29(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝196.4，152.6，152.1，149.2，140.9，138.5，138.2，138.5，137.6，136.9，136.4，136.2，30.9，130.0，128.9，128.2，124.2，124.0，116.0，113.3，113.2，113.1，113.0，112.4，56.1，13.6；ms(esi)m/z：c24h18f3n2o2(m+h)+，计算值：423.1，实测值：423.1。实施例10化合物6j的制备(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(6j)除了使用对甲基苯硼酸来代替化合物苯硼酸之外，以与实施例1相同的方式制备化合物6j。(3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)(4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(6j)1hnmr(300mhz，cdcl3，ppm)：δ＝7.75(s，1h)，7.61–7.56(m，1h)，7.50–7.47(m，4h)，7.22–7.11(m，4h)，7.04(d，j＝7.8hz，2h)，6.92(s，1h)，3.84(s，3h)，2.27(s，3h)；13cnmr(75mhz，cdcl3，ppm)：δ＝197.5，151.7，141.1，138.4，137.3，137.2，136.9，130.6，130.1，129.1，128.8，128.7，126.9，124.1，123.8，116.0，112.8，56.0，21.1，13.6；ms(esi)m/z：c25h23n2o2(m+h)+，计算值：383.2，实测值：383.2。化合物抑制小鼠神经瘤母细胞产生aβ42的生物活性筛选方法：n2a-app695swe是稳转瑞典突变型基因app695的小鼠神经瘤母细胞(北京师范大学赠品)。以3.5×105个细胞/孔的密度，将n2a-app695swe细胞接种于12孔细胞培养板中进行培养，此时应采用n2a-app695swe细胞无血清或低血清培养基进行培养。利用光学显微镜观察细胞形态及生长状况，待细胞在孔中长满后，向每孔细胞中添加等体积的溶剂对照dmso、阳性对照e-2012(依照wo2005115990的方法制备获得)或筛选化合物(浓度为1.0μm)，于37℃细胞培养箱中处理24小时。筛选化合物处理24小时后，观察每孔中的细胞形态及生长状况，取1.5ml离心管，置于冰上冷却，然后向其中加入4μl蛋白酶抑制剂(50×)，之后于孔中取出200μl培养基上清，加入此1.5ml离心管中，混匀，并置于冰上。将培养基上清，于4℃，2000rpm离心5min，然后取150μl上清于一新的1.5ml离心管中，并置于冰上。取50μl培养基上清，利用humanaβ42elisakit对细胞分泌至培养基上清中的aβ42含量进行检测，并参照溶剂对照组对筛选化合物抑制aβ42生成的效果进行评估。表1：化合物对细胞产生aβ42的抑制率化合物编号1μm浓度的化合物对细胞产生aβ42的抑制率(％)6b456c526e636i826j56e-2012(阳性对照)100dmso(溶剂对照)0当前第1页12