本发明涉及药物领域，具体涉及一种2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备方法。
背景技术：
原发性肺癌(简称肺癌)是我国常见的恶性肿瘤之一，发生率居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌(nsclc)是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的80％。我国国家癌症中心(nci)估测，2015年中国肺癌发病例数共733300例，其中男509300例、女224000例；同年，中国死亡的肺癌病例数共610200例，其中男432400例、女177800例。美国癌症学会数据，nsclc在美国每年约222500例，占新诊断肺癌病例的85％。
olmutinib于2016年6月在韩国上市，其商品名为olita。该药最初由韩美制药研发，后来勃林格殷格翰通过授权获得该药的全球研发和商业化权利(除韩国和中国)，再鼎医药于2015年获得中国地区的研发、生产及商业化权利。该药被批准用于治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体(egfr)t790m突变阳性非小细胞肺癌，前提条件是患者必须接受过egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)的治疗。
随着olmutinib市场需求的增长，其关键中间体2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶越来越受到重视。目前文献报道了2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的合成路线有两种:(1)以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料，与尿素缩合成环得到2，4-二羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后经三氯氧磷氯化得到2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶；(2)另一条路线是以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料，与氰酸钾缩合成环得到2，4-二羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后经三氯氧磷氯化得到2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶。路线一存在的问题是3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与尿素高温反应，尿素升华容易堵塞管道，引起爆炸；路线二存在的问题是3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与氰酸钾反应收率较低。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中依次加入溶剂、3-氨基噻吩-2-甲酰胺、三光气，升温搅拌反应；反应结束后，浓缩反应液，并将反应液加入水中，过滤、水洗、烘干，得到2，4-二羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶；
步骤二：将步骤一的2，4-二羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶加入到溶剂中，并加入三氯氧磷，升温反应4个小时；浓缩，将残留液加入到水中，过滤、水洗、烘干，得到2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶。
优选的，步骤一中所述的溶剂为1，4-二氧六环、乙腈或醋酸。
优选的，步骤一中所述的升温温度控制在50℃-80℃。
优选的，步骤二中所述的溶剂为乙腈或甲苯。
优选的，步骤二中所述的溶剂体积为所述2，4-二羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶重量的5-10倍。
优选的，步骤二中所述的升温温度范围控制在80℃-110℃。
本发明的有益效果在于：
1)本发明以3-氨基噻吩-2-甲酰胺、三光气和三氯氧磷为原料，经关环反应和氯化反应两步高产率合成2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶。
2)本发明提供的2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的反应路线图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例提供一种2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备方法，如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入1l1，4-二氧六环，再加入200g3-氨基噻吩-2-甲酰胺，再加入500g三光气，升温80℃搅拌反应；反应结束后，浓缩反应液，将反应液加入水中，过滤、水洗、烘干，得到232g2，4-二羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶，收率为98％；
步骤二：将200g2，4-二羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶加入到1l乙腈中，加入300g三氯氧磷，升温回流反应4个小时；浓缩，将残留液加入到水中，过滤、水洗、烘干，得到231g2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶，收率为95％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。