本发明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶mek)抑制剂，更具体而言，涉及作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶mek)抑制剂的苯并杂环化合物及其前药、溶剂化物、及包含这些物质的组合物，并且涉及所述苯并杂环化合物的制备方法，还涉及所述苯并杂环衍生物作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶mek)抑制剂的用途。
背景技术：
通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子(如pdgf或egf等)通过受体活化(如erbb2、egfr、pdgfr等)激活map(mitogen--activatingprotein)激酶信号传导通道。ras/raf/mek/erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明，50％的结肠癌、90％以上的胰腺癌是由于ras基因突变导致的；60％以上的恶性黑色素瘤是由于braf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现ras/raf/mek/erk信号传导机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌等等。
由于该信号传导机制的过度活化在癌细胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制该途径有助于对这类过度增殖性疾病的治疗。mek位于ras和raf的下游靶，在该途径中起着关键的作用，mek磷酸化的底物是map激酶erk。如果mek被抑制，则ras/raf/mek/erk信号传导途径就会被关闭，从而癌细胞的增殖就会被抑制。因此，mek抑制剂可以抑制癌细胞的增长，尤其是对于ras或raf过度活化导致的癌症。与此同时mek也涉及炎性疾病和症状，包括急性和慢性炎症。mek抑制剂已经在裸鼠的药效学实验中显示了一定的药效。最近一些mek抑制剂已经进入临床，并且也显示了一定的药效。因此mek是潜在成药性的新靶标，正因如此，越来越多的mek抑制剂正在被开发和报道出来。例如，wo98/43960；wo99/01421；wo99/01426；wo00/41505；wo00/42002；wo00/41003；wo00/41994；wo00/42022；wo00/42029；wo00/68201；wo01/68619；wo02/06213；wo03/077914；wo03/077855；wo03/077914；wo05/023251；wo05/023759；wo05/051300；wo05/051301；wo05/051302；wo05/051906；wo05/000818；wo05/007616；wo05/009975；wo05/046665；wo06/134469；wo07/044084；wo07/014011；wo07/121269；wo07/121481；wo07/071951；wo07/044515；wo08/021389；wo08/076415；wo08/089459；wo08/078086；wo08/120004；wo08/124085；wo08/125820；wo09/018238；wo09/074827；wo09/013426；wo09/093008；wo09/093009；wo09/093013；wo09/153554等等。
技术实现要素：
本发明的一个方面提供式(i)和(ii)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中
x和w独立地表示n、o、s或cr5；
y为n或cr6；
z选自c或n
并且
r1、r2和r3各自独立地选自氢、卤素、硝基、叠氮基、-or7、-c(o)r7、-c(o)or7、-nr8c(o)or10、-oc(o)r7、-nr8so2r10、-so2nr7r8、-nr8c(o)r7、-c(o)nr7r8、-nr9c(o)nr7r8、-nr9c(ncn)nr7r8、-nr7r8、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷基c1-c10烷基、-s(o)j(c1-c10烷基)、-s(o)j(cr8r9)m、c6-c14芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、杂环基c1-c10烷基、-o(cr8r9)m-c6-c14芳基、-nr8(cr8r9)m-c6-c14芳基、-o(cr8r9)m-杂芳基、-nr8(cr8r9)m-杂芳基、-o(cr8r9)m-杂环基、-nr8(cr8r9)m-杂环基；
其中所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c10环烷基、c6-c14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-or7、-c(o)r7、-c(o)or7、-nr8c(o)or10、-oc(o)r7、-nr8so2r10、-so2nr7r8、-nr8c(o)r7、-c(o)nr7r8、-nr9c(o)nr7r8、-nr9c(ncn)nr7r8、-nr7r8、c6-c14芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、杂环基c1-c10烷基；
r4选自杂芳基、杂环基、-c(o)or7、-c(o)nr7r8、-c(o)nr8or7、-c(o)r8or7、-c(o)(c3-c10环烷基)、-c(o)(c1-c10烷基)、-c(o)(c6-c14芳基)、-c(o)(杂芳基)和-c(o)(杂环基)；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：-nr7r8、-or7、c1-c10烷基、c2-c10烯基和c2-c10炔基，它们中的每一个都任选地被1或2个选自-nr7r8和-or7中的基团取代；
r5选自氢、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、c5-c6环烯基、c2-c6炔基；其中，各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、氰基、氰基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3个取代基取代，且所述环烷基基团的一个或两个环碳原子任选地被独立的o、s或n代替；
r6选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷氧基、c3-c10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲基的1-3个取代基；
r7、r8和r9各自独立地选自氢、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷基c1-c10烷基、c6-c14芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、和杂环基c1-c10烷基；
其中所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c10环烷基、c6-c14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-nr’so2r””、-so2nr’r”、-c(o)r’、-c(o)or’、-oc(o)r’、-nr’c(o)r””、-nr’c(o)r”、-c(o)nr’r”、-sr’、-s(o)r””、-so2r””、-nr’r”、-nr’c(o)nr”r”’、-nr’c(ncn)nr”r”’、-or’、c6-c14芳基、杂芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、和杂环基c1-c10烷基；
或者
r7和r8与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-nr’so2r””、-so2nr’r”、-c(o)r’、-c(o)or’、-oc(o)r’、-nr’c(o)r””、-nr’c(o)r”、-c(o)nr’r”、-sr’、-s(o)r””、-so2r””、-nr’r”、-nr’c(o)nr”r”’、-nr’c(ncn)nr”r”’、-or’、c6-c14芳基、杂芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、和杂环基c1-c10烷基；
或者
r8和r9与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-nr’so2r””、-so2nr’r”、-c(o)r’、-c(o)or’、-oc(o)r’、-nr’c(o)r””、-nr’c(o)r”、-c(o)nr’r”、-sr’、-s(o)r””、-so2r””、-nr’r”、-nr’c(o)nr”r”’、-nr’c(ncn)nr”r”’、-or’、c6-c14芳基、杂芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、和杂环基c1-c10烷基；
r10选自氢、c1-c10烷基、c3-c10环烷基、c6-c14芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、杂环基c1-c10烷基；
其中所述c1-c10烷基、c3-c10环烷基、c6-c14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-nr’so2r””、-so2nr’r”、-c(o)r’、-c(o)or’、-oc(o)r’、-nr’c(o)r””、-nr’c(o)r”、-c(o)nr’r”、-sr’、-s(o)r””、-so2r””、-nr’r”、-nr’c(o)nr”r”’、-nr’c(ncn)nr”r”’、-or’、c6-c14芳基、杂芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、和杂环基c1-c10烷基；
r’、r”和r”’独立地选自氢、c1-c10烷基、c2-c6烯基、c6-c14芳基和c6-c14芳基c1-c10烷基；
r””选自c1-c10烷基、c2-c6烯基、c6-c14芳基和c6-c14芳基c1-c10烷基；
或者
r’、r”、r”’或r””中的任意两个可与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、c6-c14芳基、杂芳基、c6-c14芳基c1-c10烷基、杂芳基c1-c10烷基、杂环基、和杂环基c1-c10烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
j为0、1或2。
依据取代基的不同，式(i)和(ii)化合物可以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在，所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(i)和(ii)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
当y和z为碳时，式(i)和(ii)化合物具有以下通式：
当w为cr5，y为cr6时本发明提供了下式的一些优选化合物，
其中x为o或s；并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、如以上定义；
另一方面，本发明提供了式i和ii的一些优选的化合物，其中y为cr6，且r6为h、卤素、c1-c6炕基、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、c5-c6环烯基或c2-c6炔基；其中，各烷基、环烷基、烯基、环烯基或快基基团任选地被独立选自卤素、进基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3个取代基取代，且所述c3-c6环炕基基团的一个或两个环碳原子任选地被独立的o、n或s代替；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了上述通式的一些优选的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中
r1和r2更优选各自独立地选自氢、卤素或c1-c4烷基。
r1和r2特别优选各自独立地选自氢、氟、氯、溴或c1-c2烷基。
r1和r2尤其优选各自独立地代表氢、氟、氯或甲基。
r3优选选自氢、卤素、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、卤代-c1-c6烷基、c1-c6烷硫基、卤代-c1-c6烷氧基、卤代-c1-c6烷硫基。
r3更优选为氟、氯、溴、碘、c1-c4烷基、卤代-c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基、卤代-c1-c4烷氧基、卤代-c1-c4烷硫基。
r3特别优选为溴、碘、c1-c2烷硫基、卤代-c1-c2烷硫基、c1-c2烷氧基、卤代-c1-c2烷氧基、c1-c2烷基、卤代-c1-c2烷基。
r3尤其优选为溴、碘、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基。
r4优选为-c(o)nr8or7、-c(o)nr8r7或-nhso2r7，
r7和r8优选各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷基c3-c6环烷基；
其中所述c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基c1-c6烷基、c1-c6烷基c3-c6环烷基可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、巯基。
r4更优选为-c(o)nr8or7、-c(o)nr8r7或-nhso2r7；
r7更优选为未取代的或被1至6个羟基取代的c1-c4烷基、c3-c4环烷基、c3-c4环烷基c1-c4烷基或c1-c4烷基c3-c4环烷基。
r8更优选为氢或c1-c4烷基。
r4特别优选为-c(o)nr8or7或-nhso2r7；
r7特别优选为未取代的或被1至3个羟基取代的c1-c3烷基、c3-c4环烷基、c3-c4环烷基c1-c3烷基或c1-c3烷基c3-c4环烷基。
r8特别优选为氢。
r4尤其优选为-c(o)nhor7或-nhso2r7；
r7尤其优选为2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基乙基、2-甲基-3-羟基丙基、环丙基、环丙基甲基或1-(2,3-羟基丙基)环丙基。
在一些具体实施方案中，提供以下式的化合物，其中x和w如以上所定义，r1、r3、r4、具有下表中的含义：
r1和r3如下表中所表示：
r4可以选自以下基团：
另一方面，本发明提供了下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、醋、互变异构体或前药。
用途
本发明的化合物可用于治疗以下疾病，例如：肿瘤(tumor)，例如：血管瘤(hemangioma)、胶质瘤(glioma)、黑色素瘤(melanoma)、kaposi’s肉瘤(sarcoma)和卵巢癌(ovariancancer)、乳腺癌(breastcancer)、肺癌(lungcancer)、胰腺癌(pancreaticcancer)、前列腺癌(prostatecancer)、结肠癌(coloncancer)、和其它肠胃癌等等；慢性炎症性疾病(chronicinflammatorydisease)，例如类风湿关节炎(rheumatoidarthritis)、与哺乳动物的血管发生(vasculogenesis)或血管再生术(angiogenesis)相关的疾病；动脉粥样硬化(atherosclerosis)、炎症性肠道疾病(inflammatoryboweldisease)；皮肤病，例如银屑病(psoriasis)、excema和硬皮病(sceroderma)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)、早产儿视网膜病变(retinopathyofprematurity)、年龄相关性黄斑变性(age-ralatedmaculardegeneration)；与慢性疼痛相关的疾病，包括神经痛以及由mek级联调制的疾病，例如术后疼痛、假性肢痛(phantomlimbpain)、烧伤疼痛(burnpain)、痛风(gout)、三叉神经痛(trigeminalneuralgia)、急性肝痛(acuteherpetic)和肝后疼痛(postherpeticpain)、灼痛(causalgia)、糖尿病性神经病(diabeticneuropathy)、plexusavulsion、神经瘤(neuroma)、血管炎(vasculitis)、挤压伤(crushinjury)、缢伤(constrictioninjury)、组织损伤(tissueinjury)、术后疼痛(post-surgicalpain)、关节痛(arthritispain)或截肢(limbamputation)痛等。
1.剂量
本领域技术人员将根据已知的方法确定用于患者的剂量，并考虑年龄、体重、健康状况、治疗的疾病类型和其他药物的存在等因素。一般而言，有效量为每天0.1至1000mg/kg体重，优选每天1至300mg/kg体重。对于正常体重的成年受试者而言，日剂量通常为10至2500。市售可得的100mg、200mg、300mg或400mg的制剂可根据公开的方法给药。
2.制剂
可用多种mek抑制剂或mek抑制剂与其它药用试剂的结合物制成合适的制剂用于治疗上述疾病。所述药用试剂包括，例如填充剂、载体、增粘剂、着色剂、添加剂、稳定剂、增效剂、缓控制剂等。
合适的制剂形式包括，例如溶液剂、乳剂、水基和油基悬浮剂、粉剂、粉末剂、膏剂、可溶性粉剂、颗粒剂、悬乳浓缩剂、胶囊剂、片剂、饮剂、顿服剂、丸剂、栓剂等。
合适的给药方式包括，例如：通过片剂、胶囊剂、饮剂、顿服剂、颗粒剂、膏剂、丸剂等形式进行肠内给药；通过例如注射(肌内、皮下、静脉内、腹膜内等)、植入进行肠胃外给药；通过鼻部给药；通过，例如，浸泡或洗浴、喷雾、泼浇和点滴、清洗等形式进行皮肤给药等。
另一方面，本发明提供了上述化合物的制备方法：
具体实施方式
如果没有另外指出，本文全文采用以下术语定义：
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“c1-c10烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或带支链的饱和烃基，例如，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“c2-c10烯基”表示含有2至10个碳原子和至少1个双键的烃基，例如，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基以及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基等。
术语“c2-c10炔基”表示含有2至10个碳原子和至少1个三键的烃基，例如，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基以及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
术语“c3-c10环烷基”表示含有3至10个碳的单环的、饱和烃基团，例如，但不限于，环丙基、环戊基和环己基；
术语“c6-c14芳基”表示含有6至14个碳原子的单环或多环的芳烃基团，例如，但不限于，苯基、萘基、蒽基等。
术语“c3-c10环烷基c1-c10烷基”表示被c3-c10环烷基取代的c1-c10烷基部分，例如，但不限于，环丙基甲基。
术语“c6-c14芳基c1-c10烷基”表示被一个或多个c6-c14芳基部分取代的c1-c10烷基部分，例如，但不限于，苄基、苯乙基等。
术语“杂环基”表示3元至10元的单环或二环基团，所述基团可以是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的或为芳香的，并且可以被至少一个或多个相同或不同的选自氮、硫或氧的原子间杂，但其中两个氧原子不能直接相邻并且环上至少有一个碳原子。例如，但不限于，含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至15元饱和或部分不饱和的杂环：单、双或三环的杂环，其中除了碳环成员之外，含有1至3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1个或2个氧和/或硫原子；如果环中含有多个氧原子，它们不直接毗邻；例如(但不限于)环氧乙烷基、氮丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四-氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六-氢哒嗪基、2-六-氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基以及1,2,4-六氢三嗪-3-基。
术语“杂芳基”表示具有只限于芳香杂环体系的杂环基定义的取代基团。例如，但不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑-基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基以及1,3,4-三唑-2-基、1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基以及1,3,4-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基以及1,2,4,5-四嗪-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基以及1,3-苯并噁唑-7-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、以及异喹啉-8-基。
术语“杂环基c1-c10烷基”表示被杂环基部分取代的c1-c10烷基部分，例如，但不限于，四氢吡喃基甲基等。
术语“杂芳基c1-c10烷基”表示被杂芳基部分取代的c1-c10烷基部分，例如，但不限于，噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
术语“前药”是指经过生物体内转化才具有药理作用的化合物，其本身没有生物活性或活性很低。在一个实施方案中，当本发明的化合物含有羟基时，其前药可以是其与合适的酸形成的酯，所述酸包括例如乳酸、柠檬酸、抗坏血酸等。
术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力强烈地吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。当溶剂为水时，称为水合物。
术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
术语“酯”是指由含氧酸基团和进基基团衍生的本发明化合物的衍生物，本发明化合物中既可存在含氧酸基团也可存在进基基团。
术语"互变异构体"是指通过如氢原子迁移或质子迁移而易于由本发明化合物互变得到的异构体。
合成实施例1：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-酰胺的合成
步骤1：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)呋喃-3-羧酸甲酯的合成
在冰浴下向含3-氧代戊二酸二甲酯(50g，287mmoi)的无水吡啶搅拌溶液(100mi)中加入2-氯乙醛(67.6g，345mmol,1.2eq..40％)。将混合物在50℃搅拌过夜。减压除去吡啶后，加入乙酸乙酯，用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅凝胶快速柱层析纯化残留物，获得目的产物(产率：61％)。lhnmr(400mhz,cdc13)δ7.34(d,j＝2.0hz,1h),6.70(d,j＝2.0hz,1h),4.09(s,2h),3.83(s,3h),3.73(s,3h)。
步骤2：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
在0℃下向含呋喃二酯(5.0g，25.23mmol1.0eq)的无水thf(50mi)搅拌溶液中分批加入nah(1.11g，27.75mmol1.1eq..60％)。然后，利用滴液漏斗在1小时内缓慢加入2-氟-n-(亚氨基亚甲基)-4-碘苯胺(7.27g，27.75mmol1.1eq.)，随后将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙醋后，收集新形成的白色沉淀并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到目的产物(6.0g,产率：56％)。lhnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(s,1h),8.10(s,1h),7.91(d,j＝2.0hz,1h),7.65-7.68(dd,j＝1.8&10.6hz,1h),7.37-7.39(dd,j＝1.0&8.2hz,1h),6.98-6.99(d,j＝2.0hz,1h),6.64-6.68(t,j＝8.8hz,1h),3.69(s,3h).
步骤3：4-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯的合成
将化合物6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(5.5g，12.85mmol)加入反应瓶中，加入三氯氧磷(10ml)，加热至70℃反应4个小时，反应完毕后除去多余的三氯氧磷，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩的到目标产物。(5.0g收率：87％)lhnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.17(s,1h),7.95(d,j＝2.0hz,1h),7.66-7.69(dd,j＝1.8&10.6hz,1h),7.38-7.40(dd,j＝1.0&8.2hz,1h),6.99-7.01(d,j＝2.0hz,1h),6.67-6.69(t,j＝8.8hz,1h),3.89(s,3h).
步骤4：4-氰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯
将化合物4-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(4.0g,8.96mmol)加入反应瓶中，加入dmf(20ml),然后加入二氰基锌(0.77g，6.54mmol)和pd(pph3)4(1.03g,0.90mmol),在氮气保护下加热至100℃反应8个小时，反应完毕后，用乙酸乙酯稀释，过滤，并用水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(3.1g,收率：79％)。lhnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.15(s,1h),7.93(d,j＝2.0hz,1h),7.67-7.63(dd,j＝1.8&10.6hz,1h),7.39-7.37(dd,j＝1.0&8.2hz,1h),7.01-6.99(d,j＝2.0hz,1h),6.68-6.65(t,j＝8.8hz,1h),3.88(s,3h).
步骤5：4-(氨基甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯的合成
将化合物4-氰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(3.0g,6.86mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(50ml),然后加入氯化钴(1.78g,13.72mmol),室温搅拌10分钟后，在冰水浴冷却下分批加入硼氢化钠(2.6g,68.6mmol),加完毕后继续在冰水浴下反应15分钟，然后升至室温继续反应1个小时。用浓盐酸淬灭反应，并在室温搅拌15分钟，过滤除去白色固体，并用二氯甲烷洗，浓缩有机相，得到的粗产物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物。(1.5g,收率：50％).[m+h]+＝442.2
步骤6：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-(甲醛基氨基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯的合成
将化合物4-(氨基甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(1.5g，3.4mmol)加入反应瓶中，加入甲酸(20ml)，用冰浴冷至0℃后加入乙酸酐(4ml)，在室温下反应2个小时，浓缩反应液后用二氯甲烷溶解，并用饱和碳酸钠洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物。(1.6g，收率：100％)
步骤7：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯的合成
将化合物6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-(甲醛基氨基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(1.6g,3.4mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(10ml),然后加入三氯氧磷(1.01g,6.82mmol),加热至95℃反应1个小时，冷却至室温，浓缩后得到的残留物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(0.6g，收率：39％)[m+h]+＝452.2
步骤8：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(600mg，1.33mmol)加入反应瓶中，加入ims(6ml)，然后加入naoh(1m,2.7ml,2.7mmol),加热至65℃反应2个小时，浓缩除去ims,用1m的盐酸调ph到5左右，析出固体，过滤，真空干燥得到目标产物。(580mg，收率：100％)[m+h]+＝438.2
步骤9：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-(乙烯氧基)乙氧基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(580mg,1.33mmol)加入反应瓶中，加入dmf(2ml)，然后加入hobt(0.27g，2.00mmol)和edci(0.38g,2.00mmol),在室温下搅拌反应30分钟后，加入o-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(206mg,2.00mmol),在室温下反应3个小时后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物直接用于下一步。
步骤10：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将上一步得到的化合物(690mg,1.33mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(10ml)，然后加入2nhcl(1ml,2mmol),在室温下反应30分钟后，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(500mg，收率：76％)lhnmr(400mhz,cdc13)δ10.82(s,1h),9.84(s,1h),7.93(s,1h),7.58-7.48(m,2h),7.47-7.28(m,1h),7.26(s,1h),7.02(s,1h),6.56(t,j＝8.8hz,1h),4.12-4.06(m,3h),3.79-3.76(m,2h)；ms(es+):m/z497.2[mh+]
实施例2:5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-9-甲基呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤1：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基呋喃-3-羧酸乙酯的合成
根据j.am.chem.soc，1985,107,2196-2198..制备标题化合物。lh-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(s,1h),4.28(q,j＝7.2hz,2h),4.18(q,j＝6.8hz,2h),4.01(s,2h),2.17(s,3h),1.34(t,j＝6.8hz,3h),1.26(t,j＝7.2hz,3h).
步骤2：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的合成
在0℃下向含2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基呋喃-3-羧酸乙酯(6.0g，24.97mmol1.0eq)的无水thf(50mi)搅拌溶液中分批加入nah(1.1g，27.47mmol1.1eq..60％)。然后，利用滴液漏斗1小时内缓慢加入2-氟-n-(亚氨基亚甲基)-4-碘苯胺(7.2g，27.47mmol1.1eq.)，随后将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙醋后，收集新形成的白色沉淀并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到目的产物(7.0g,产率：61％)。[m+h]+＝457.2
步骤3：4-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的合成
将化合物6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(7.0g，15.34mmol)加入反应瓶中，加入三氯氧磷(15ml)，加热至70℃反应4个小时，反应完毕后除去多余的三氯氧磷，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩的到目标产物.(6.5g收率：89％).[m+h]+＝475.6
步骤4：4-氰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的合成
将化合物4-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(6.5g,13.69mmol)加入反应瓶中，加入dmf(30ml),然后加入二氰基锌(1.05g，10.00mmol)和pd(pph3)4(1.58g,1.37mmol),在氮气保护下加热至100℃反应8个小时，反应完毕后，用乙酸乙酯稀释，过滤，并用水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(5.0g,收率：78％).[m+h]+＝466.2
步骤5：4-(氨基甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的合成
将化合物4-氰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(5.0g,10.75mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(50ml),然后加入氯化钴(2.79g,21.50mmol),室温搅拌10分钟后，在冰水浴冷却下分批加入硼氢化钠(4.07g,107.48mmol),加完毕后继续在冰水浴下反应15分钟，然后升至室温继续反应1个小时。用浓盐酸淬灭反应，并在室温搅拌15分钟，过滤除去白色固体，并用二氯甲烷洗，浓缩有机相，得到的粗产物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物。(2.5g,收率：49％).[m+h]+＝470.2
步骤6：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-(甲醛基氨基甲基)-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯的合成
将化合物4-(氨基甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.5g，5.33mmol)加入反应瓶中，加入甲酸(30ml)，用冰浴冷至0℃后加入乙酸酐(6ml)，在室温下反应2个小时，浓缩反应液后用二氯甲烷溶解，并用饱和碳酸钠洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物。(2.6g，收率：98％)
步骤7：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-9-甲基呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成
将化合物6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-(甲醛基氨基甲基)-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.6g,5.38mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(10ml),然后加入三氯氧磷(1.65g,10.76mmol),加热至95℃反应1个小时，冷却至室温，浓缩后得到的残留物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(1.2g，收率：48％).[m+h]+＝466.2
步骤8：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-9-甲基呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-9-甲基呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(1.2g，2.5mmol)加入反应瓶中，加入ims(6ml)，然后加入naoh(1m,5.0ml,5.0mmol),加热至65℃反应2个小时，浓缩除去ims,用1m的盐酸调ph到5左右，析出固体，过滤，真空干燥得到目标产物。(1.13g，收率：100％).[m+h]+＝452.2
步骤9：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-9-甲基-n-(2-(乙烯氧基)乙氧基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(100mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加入dmf(1ml)，然后加入hobt(45mg，0.33mmol)和edci(63mg,0.33mmol),在室温下搅拌反应30分钟后，加入o-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(34mg,0.33mmol),在室温下反应3个小时后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物直接用于下一步
步骤10：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-9-甲基呋喃并[3,2-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将上一步得到的化合物(118mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(2ml)，然后加入2nhcl(0.3ml,0.6mmol),在室温下反应30分钟后，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(70mg，收率：62％)lhnmr(400mhz,cdc13)δ10.78(s,1h),9.86(s,1h),8.05(s,1h)7.47-7.49(dd,j＝1.6&9.6hz,1h),7.37-7.39(d,j＝8.4hz,1h),7.37(s,1h),7.28(s,1h),6.51-6.55(t,j＝8.4hz,1h),4.08-4.10(m,2h),3.74-3.78(m,2h),2.37(s,3h)ms(es+):m/z511.2[mh+]
实施例3：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺
步骤1：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻吩-3-羧酸甲酯的合成
根据wo2005087779制备标题化合物。lhnmr(400mhz,dmso-d6)。δ7.46(d,j＝5.6hz,1h),7.36(d,j＝5.6hz,1h),4.21(s,2h),3.73(s,3h),3.61(s,3h)。
步骤2：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
在0℃下向含2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻吩-3-羧酸甲酯(5.0g，23.34mmol1.0eq)的无水thf(50mi)搅拌溶液中分批加入nah(1.03g，25.67mmol1.1eq..60％)。然后，利用滴液漏斗1小时内缓慢加入2-氟-n-(亚氨基亚甲基)-4-碘苯胺(6.73g，25.67mmol1.1eq.)，随后将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙醋后，收集新形成的白色沉淀并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到目的产物(6.2g,产率：60％)[m+h]+＝445.2
步骤3：4-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯的合成
将化合物6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(6.2g，13.96mmol)加入反应瓶中，加入三氯氧磷(18ml)，加热至70℃反应4个小时，反应完毕后除去多余的三氯氧磷，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩的到目标产物。(6.4g，收率：99％).[m+h]+＝463.7
步骤4：4-氰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
将化合物4-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(6.4g,13.83mmol)加入反应瓶中，加入dmf(30ml),然后加入二氰基锌(1.06g，10.10mmol)和pd(pph3)4(1.6g,1.38mmol),在氮气保护下加热至100℃反应8个小时，反应完毕后，用乙酸乙酯稀释，过滤，并用水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(4.8g,收率：76％).[m+h]+＝454.2
步骤5：4-(氨基甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯的合成
将化合物4-氰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(4.8g,10.59mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(50ml),然后加入氯化钴(2.75g,21.18mmol),室温搅拌10分钟后，在冰水浴冷却下分批加入硼氢化钠(4.01g,105.91mmol),加完毕后继续在冰水浴下反应15分钟，然后升至室温继续反应1个小时。用浓盐酸淬灭反应，并在室温搅拌15分钟，过滤除去白色固体，并用二氯甲烷洗，浓缩有机相，得到的粗产物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物。(2.3g,收率：47％).[m+h]+＝458.2
步骤6：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-(甲醛基氨基甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯的合成
将化合物4-(氨基甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(2.3g，5.03mmol)加入反应瓶中，加入甲酸(30ml)，用冰浴冷至0℃后加入乙酸酐(6ml)，在室温下反应2个小时，浓缩反应液后用二氯甲烷溶解，并用饱和碳酸钠洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物。(2.4g，收率：98％)
步骤7：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯的合成
将化合物6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-(甲醛基氨基甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(2.4g,4.95mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(10ml),然后加入三氯氧磷(1.53g,9.89mmol),加热至95℃反应1个小时，冷却至室温，浓缩后得到的残留物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(1.15g，收率：50％)[m+h]+＝468.2
步骤8：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(1.15g，2.46mmol)加入反应瓶中，加入ims(6ml)，然后加入naoh(1m,5.0ml,5.0mmol),加热至65℃反应2个小时，浓缩除去ims,用1m的盐酸调ph到5左右，析出固体，过滤，真空干燥得到目标产物。(1.1g，收率：99％)[m+h]+＝454.2
步骤9：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-(乙烯氧基)乙氧基)咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(100mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加入dmf(1ml)，然后加入hobt(45mg，0.33mmol)和edci(63mg,0.33mmol),在室温下搅拌反应30分钟后，加入o-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(34mg,0.33mmol),在室温下反应3个小时后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物直接用于下一步
步骤10：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酰胺的合成
将上一步得到的化合物(118mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(2ml)，然后加入2nhcl(0.3ml,0.6mmol),在室温下反应30分钟后，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(70mg，收率：62％)lhnmr(400mhz,dmso-d6)011.31(s,1h),8.30(s,1h),8.03(s,1h),7.62-7.63(d,j＝5.6hz,2h),7.56-7.59(d,j＝10.4hz,1h),7.49-7.50(d,j＝5.2hz,1h),7.30-7.32(d,j＝8.4hz,1h),7.26(s,1h),6.49-6.53(t,j＝8.8hz),4.68(s,1h),3.60(m,2h),3.43(m,2h)；ms(es+):m/z513.3[mh+]
实施例4：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,5-a]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酰胺
步骤1：5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成
根据bioorganic&medicinalchemistryletters,2008,18(6),2206-2210..制备标题化合物。lhnmr(400mhz,cdc13):δ8.75(s,1h),4.38(s,2h),3.96(s,3h),3.78(s,3h)。
步骤2：6-(2-2-氟-4-碘苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
在0℃下向含5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-4-羧酸甲酯(5.0g，23.23mmol1.0eq)的无水thf(50mi)搅拌溶液中分批加入nah(1.02g，25.55mmol1.1eq..60％)。然后，利用滴液漏斗1小时内缓慢加入2-氟-n-(亚氨基亚甲基)-4-碘苯胺(6.70g，25.55mmol1.1eq.)，随后将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙醋后，收集新形成的白色沉淀并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到目的产物(6.0g,产率：58％).[m+h]+＝446.2
步骤3：4-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
将化合物6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑并[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(6.0g，13.48mmol)加入反应瓶中，加入三氯氧磷(18ml)，加热至70℃反应4个小时，反应完毕后除去多余的三氯氧磷，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩的到目标产物。(6.2g，收率：99％)。[m+h]+＝464.7
步骤4：4-氰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
将化合物4-氯-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸甲酯(6.2g,13.37mmol)加入反应瓶中，加入dmf(30ml),然后加入二氰基锌(1.03g，9.76mmol)和pd(pph3)4(1.55g,1.34mmol),在氮气保护下加热至100℃反应8个小时，反应完毕后，用乙酸乙酯稀释，过滤，并用水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(4.5g,收率：74％).[m+h]+＝455.2
步骤5：4-(氨基甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
将化合物4-氰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸甲酯(4.5g,9.91mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(50ml),然后加入氯化钴(2.57g,19.81mmol),室温搅拌10分钟后，在冰水浴冷却下分批加入硼氢化钠(3.75g,99.07mmol),加完毕后继续在冰水浴下反应15分钟，然后升至室温继续反应1个小时。用浓盐酸淬灭反应，并在室温搅拌15分钟，过滤除去白色固体，并用二氯甲烷洗，浓缩有机相，得到的粗产物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物。(2.3g,收率：51％).[m+h]+＝458.2
步骤6：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-(甲醛基氨基甲基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(氨基甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(2.3g，5.03mmol)加入反应瓶中，加入甲酸(30ml)，用冰浴冷至0℃后加入乙酸酐(6ml)，在室温下反应2个小时，浓缩反应液后用二氯甲烷溶解，并用饱和碳酸钠洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物。(2.4g，收率：98％)
步骤7：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-羧酸甲酯的合成
将化合物6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-(甲醛基氨基甲基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-羧酸甲酯(2.4g,4.94mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(10ml),然后加入三氯氧磷(1.51g,9.87mmol),加热至95℃反应1个小时，冷却至室温，浓缩后得到的残留物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(1.1g，收率：47％)[m+h]+＝469.2
步骤8：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-羧酸的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.1g，2.35mmol)加入反应瓶中，加入ims(6ml)，然后加入naoh(1m,5.0ml,5.0mmol),加热至65℃反应2个小时，浓缩除去ims,用1m的盐酸调ph到5左右，析出固体，过滤，真空干燥得到目标产物。(1.0g，收率：99％)[m+h]+＝455.2
步骤9：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-(乙烯氧基)乙氧基)咪唑并[1,5-a]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酰胺的合成：
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]噻吩[3,2-c]吡啶-6-甲酸(100mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加入dmf(1ml)，然后加入hobt(45mg，0.33mmol)和edci(63mg,0.33mmol),在室温下搅拌反应30分钟后，加入o-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(34mg,0.33mmol),在室温下反应3个小时后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物直接用于下一步。
步骤10：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,5-a]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酰胺的合成
将上一步得到的化合物(118mg,0.22mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(2ml)，然后加入2nhcl(0.3ml,0.6mmol),在室温下反应30分钟后，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(75mg，收率：67％)lhnmr(400mhz,cd30d)δ9.05(s,1h),8.10(s,1h),8.04(s,1h),7.53-7.56(dd,j＝1.8&10.6hz,1h),7.38-7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.28(s,1h),6.61(s,1h),3.59-3.71(m,4h)；ms(es+):m/z514.3[mh+]。