本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利用连续流微反应器制备二苯甲酮衍生物的方法。
背景技术：
二苯甲酮及其衍生物是一类重要的精细化工中间体，广泛运用于医药、农药、染料、塑料、涂料、日用化工及电子化学品等领域。例如，5-乙酰基-2-氨基二苯甲酮在药物合成方面是重要的中间体；含硫二苯甲酮是很好的光引发剂，能和很多单体、共聚物混溶；2-氨基-4-溴二苯甲酮用作植物生长调节剂，同时用作合成治疗眼科发炎类药物；氰基酮洛芬是高效消炎镇痛药酮基布洛芬重要中间体；2-氨基-5-氯二苯甲酮是安定类医药中间体；4-氯二苯甲酮用于生产抗过敏药安其敏等。二苯甲酮系列产品的传统合成方法主要有光气法、苯甲酰氯法、三氯甲苯法、苯甲酸法、二苯甲烷法等，但是生产过程中的“三废”量大，不易纯化，对环境造成严重的污染；另外，芳基格氏试剂与酰氯合成二苯甲酮衍生物(格氏试剂法)，存在放热剧烈、操作控制难、设备要求苛刻和“放大效应”显著等问题，而且产率较低，普遍在10～20％左右；最近文献报道的金属催化偶联合成二苯甲酮衍生物的方法存在试剂价格昂贵、反应规模不大等问题，仅适用于实验室合成。
相对于传统釜式反应器而言，微反应器(microreactor)具有高速混合、高效传热、重复性好、系统响应迅速、便于自动化控制、几乎无放大效应以及高的安全性能等优势。但目前还没有利用微反应器合成二苯甲酮衍生物的相关报道。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种连续流微反应器制备二苯甲酮衍生物的方法，以克服现有的芳基格氏试剂与酰氯合成二苯甲酮衍生物方法中存在的放热剧烈、操作控制难、设备要求苛刻和“放大效应”显著、产率低等问题。
本发明提出的一种连续流微反应器合成二苯甲酮衍生物的方法，化学反应式如下：
其中，r1包括h、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基、萘基、氰乙基中的任意一种；
r2包括h、甲基、氟、氯、甲氧基中的任意一种；r3包括h或甲氧基；
x包括s或ch＝ch。
化合物ⅰ具体为：
本发明提出了一种连续流微反应器，包括物料通道(a)、物料通道(b)、分别设置在所述物料通道(a)和物料通道(b)上的计量泵(p1)和计量泵(p2)、与所述物料通道(a)和物料通道(b)的末端连接的反应混合模块(m)，所述反应混合模块(m)依次连接有反应模块(l)、反应淬灭模块(r)、液体分离模块(f)、蒸馏模块(e)、产品收集模块(i)，所述反应模块(l)上设有出口(d)，所述出口(d)与所述反应淬灭模块(r)连接，蒸馏模块(e)上连接有冷凝模块(h)。
本发明提出的一种连续流微反应器制备二苯甲酮衍生物的方法，包括以下步骤：
步骤1：制备芳基格氏试剂；
步骤2：将溶于有机溶剂的苯甲酰氯或取代苯甲酰氯通过物料通道(a)、溶于有机溶剂的芳基格氏试剂通过物料通道(b)，经计量泵(p1)、计量泵(p2)流入预设温度为t的混合模块(m)内混合，在反应模块(l)中停留，待反应完毕后从出口(d)流出，对流出的反应液进行后处理，得二苯甲酮衍生物。
进一步的，步骤2中，所述芳基格氏试剂溶液浓度为0.3mol/l～1.2mol/l，优选为0.6mol/l，苯甲酰氯或取代苯甲酰氯溶液浓度为0.2mol/l～0.8mol/l，优选为0.4mol/l；苯甲酰氯或取代苯甲酰氯溶液与芳基格氏试剂溶液的流速为0.5ml/min～2ml/min，优选为1ml/min。
进一步的，芳基格氏试剂通过芳基溴化物与金属镁反应得到，二者的摩尔比为1.5:1.6；或者通过芳基溴化物与异丙基氯化镁反应得到，二者的摩尔比为1:1。
进一步的，芳基格氏试剂的制备步骤为：将干燥的镁屑和i2加入干燥的圆底烧瓶中，并通过抽真空、通氮气，排除反应装置中的空气。加入有机溶剂和芳基溴化物的混合溶液，加热进行引发，至溶液变为无色后，温度降至25℃，再滴加剩余芳基溴化物溶液。滴加完毕后，50℃下继续反应2h后，得到芳基格氏试剂。
进一步的，混合模块(m)的预设温度t为0～50℃，优选为25℃。
进一步的，反应在反应模块(l)中的停留时间为30min～120min，优选为60min。
进一步的，上述步骤1和2中使用的有机溶剂包括乙醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的任意一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃。
进一步的，反应完毕后，后处理步骤包括：将出口(d)流出的反应液收集于装有1mol/l的盐酸溶液或饱和氯化铵水溶液的反应猝灭模块(r)中，经搅拌猝灭，注入液体分离模块(f)内分离出水相，有机相用饱和食盐水洗涤，然后在蒸馏模块(e)中浓缩得到粗产物，有机溶剂通过冷凝模块(h)回收。
本发明提出的连续流微反应器制备二苯甲酮衍生物的方法制备得到二苯甲酮衍生物及其在医药、农药、染料、塑料、涂料、日用化工及电子化学品等领域中应用。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：本发明充分利用连续流微反应器优良的传质、传热特点，促使格氏试剂和酰氯快速反应合成二苯甲酮衍生物，大大缩短了反应时间，提高了反应效率，解决了传统工艺存在的“放大效应”问题，循环利用2-甲基四氢呋喃，具有操作便捷性好、反应安全性高、产率高、效率高、反应溶剂可重复使用等特点，是一种潜在的适合工业化生产的绿色环保、高效经济的二苯甲酮衍生物合成方法。
附图说明
图1为连续流微反应器的示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
一、连续流微反应器中合成二苯甲酮的条件筛选
化学反应式如下：
试剂和条件：α)镁屑，n2，50℃，2h；β)t，tr，n2。
将干燥的镁屑和几粒i2加入干燥的三口圆底烧瓶中，加入有机溶剂至没过镁屑即可，并通过抽真空、通氮气，排除反应装置中的空气。将溴苯(1.5eq)溶于有机溶剂中，向加入镁屑的有机溶剂中滴加几滴，加热进行引发，至溶液变为无色后，引发成功，温度降至25℃后，再滴加剩余溴苯溶液。滴加完毕后，50℃下继续反应2h后，得到苯基溴化镁。
参考图1，用有机溶剂配制苯甲酰氯溶液和苯基溴化镁溶液，两者分别通过物料通道a、b，经计量泵p1、p2在一定流速下流入预设温度为t的混合模块m内混合，在反应模块l中停留tr时间后，反应液从出口d流出，将出口d流出的反应液收集于1mol/l的盐酸溶液中，经搅拌淬灭、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、柱色谱纯化等后处理，得到二苯甲酮4a。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：7.80(d,j＝7.0hz,4h),7.59(t,j＝7.4hz,2h),7.48(t,j＝7.6hz,4h)。
对反应条件的筛选结果如表1
表1筛选反应条件
筛选得到在微反应器单元中，最优反应条件为：
有机溶剂为2-甲基四氢呋喃；苯基溴化镁和苯甲酰氯的浓度分别为0.6mol/l、0.4mol/l；计量泵进料流速均为1ml/min；反应停留时间为60min，反应预设温度为25℃。
二、不同芳基酰氯在连续流微反应器中合成二苯甲酮衍生物
化学反应式如下：
将化合物3(6mmol，1.0eq)的2-甲基四氢呋喃溶液(15ml)和苯基溴化镁(9mmol，1.5eq)的2-甲基四氢呋喃溶液(15ml)分别通过物料通道a、b，经计量泵p1、p2，在1ml/min的流速下流入预设温度为25℃的混合模块m内混合，在反应模块l中停留反应1h后，反应液从出口d流出，将出口d流出的反应液收集于1mol/l的盐酸溶液中，经搅拌淬灭、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、柱色谱纯化等后处理，得到化合物4。
化合物4具体为：
三、不同格氏试剂在连续流微反应器中合成二苯甲酮衍生物
化学反应式如下：
将2-氟苯甲酰氯(6mmol，1.0eq)的2-甲基四氢呋喃溶液(15ml)与化合物2(9mmol，1.5eq)的2-甲基四氢呋喃溶液(15ml)分别通过物料通道a、b，经计量泵p1、p2，在1ml/min的流速下流入预设温度为25℃的混合模块m内混合，在反应模块l中停留反应1h后，反应液从出口d流出，将出口d流出的反应液收集于1mol/l的盐酸溶液中，经搅拌淬灭、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、柱色谱纯化等后处理，得到化合物5。化合物5具体为：
实施例1
放大合成原料药氰基酮洛芬(kpn)，化学反应式如下：
将3-(1-氰乙基)苯甲酰氯(260mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液(650ml)与苯基溴化镁(390mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液(650ml)分别通过物料通道a、b，经计量泵p1、p2，在1ml/min的流速下流入预设温度为25℃的混合模块m内混合，在反应模块l中停留反应1h后，反应液从出口d流出，将出口d流出的反应液收集于装有1mol/l盐酸溶液的反应器r中，经搅拌淬灭，注入分层器f内分离出水相，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，后在蒸馏塔e中浓缩得到粗产物，溶剂2-甲基四氢呋喃蒸汽通过直形冷凝管h回收，粗产物经过柱色谱纯化，得到氰基酮洛芬(34.26g，产率56％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ:7.80–7.70(m,6h),7.65–7.58(m,3h),4.48(dd,j＝14.4,7.2hz,1h),1.59(d,j＝7.2hz,3h)。
综上所述，本发明充分利用连续流微反应器优良的传质、传热特点，促使格氏试剂和酰氯快速反应合成二苯甲酮衍生物，大大缩短了反应时间，提高了反应效率，解决了传统工艺存在的“放大效应”问题；传统的格氏试剂法制备二苯甲酮衍生物基本都在-20℃左右进行反应，而本发明在室温条件下即可进行，大大节约了能耗，具有绿色环保的优点；本发明提出的合成方法将格氏试剂法制备二苯甲酮衍生物的产率从10-20％提高到了60％以上，大大提高产物产率；反应中循环利用2-甲基四氢呋喃，具有操作便捷性好、反应安全性高、产率高、效率高、反应溶剂可重复使用等特点，是一种潜在的适合工业化生产的绿色环保、高效经济的二苯甲酮衍生物合成方法；将本发明构建的新型合成方法应用于医药中间体氰基酮洛芬的连续化合成，具有操作便捷性好、反应安全性高、产率高、效率高、反应溶剂可重复使用等特点，是一种绿色环保高效的合成二苯甲酮衍生物的方法。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。