本发明涉及医药化合物技术领域，具体涉及2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯晶型及其制备方法。
背景技术：
高脂血症是一种常见的心血管疾病，主要是由于血脂代谢紊乱引起的，在临床上分为原发性高脂血症和继发性高脂血症，常表现为高胆固醇血症(tc升高)，高甘油三脂血症(tg升高)或二者兼有。其与动脉硬化以及心血管疾病的发生发展有紧密地联系。由血脂异常，如高低密度脂蛋白胆固醇血症、高甘油三脂血症、尤其低高密度脂蛋白胆固醇血症引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病，成为严重威胁人类健康的危险因素。高脂血症最初认为是体内过量的甘油三酯所致，后来研究发现高血浆甘油三脂只是形成此类疾病的一个重要原因，并非主要病因。其主要病因是高血清总胆固醇或高低密度脂蛋白胆固醇。因此降低血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇是治疗和预防高脂血症的一种重要方法。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的化学结构如式i所示。中国专利2016100607121公开了一种2-取代苯并吡喃-4-酮类化合物及其应用，具体公开化合物3-乙酰氧基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮，实验显示该化合物对氟康唑产生耐药的白色念珠菌103菌有明显的协同作用。中国专利2008100344460公开了具有降血脂作用的3-取代氧基-3,4-二甲氧基黄酮类化合物，公开以3-羟基-3’，4’-二甲氧基黄酮为原料制备3-取代氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮类化合物，具体公开：3-羟基-3’，4’-二甲氧基黄酮100mg，乙酸酐10ml，浓硫酸1滴，室温搅拌反应3h。然后向反应液中加入水100ml，继续搅拌过夜，过滤，固体烘干后用异丙醇重结晶，得到化合物3-乙酰氧基-3’，4’-二甲氧基黄酮，熔点106～108℃，收率70％。在小分子药物化合物中，化合物多以不同的晶型或多晶型混合物或溶剂合物的形式存在，它们各有不同的物理、化学性质，在溶解性、稳定性和光谱特性等方面表现出不同的特点，因此，在制剂时选择不同性质的原料药对于药品生产起着至关重要的作用。
技术实现要素：
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的晶型。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的晶型的制备方法。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的晶型，晶体属正交晶系，空间群为p212121，其晶胞参数：
在本发明中，二甲氧基取代的苯环相对于4h-色烯骨架有33.9(2)°扭转，c12和c13的甲氧基分别从苯环倾斜5.9(2)°和15.1(3)°，存在旋光性。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的晶型的制备方法：以2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4h-苯并吡喃-4-酮为原料，通过乙酸酐/吡啶回流制备得到。
作为本发明的一个优选实施方案，取2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4h-苯并吡喃-4-酮，用无水吡啶溶解，向反应液滴加乙酸酐，加热回流，淬灭，调ph6～7，萃取，干燥，浓缩，层析。
如上所述2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的晶型的制备方法，其特征在于，以2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4h-苯并吡喃-4-酮为原料，通过乙酸酐/浓硫酸室温搅拌制备得到。
作为本发明的一个优选实施方案，取2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4h-苯并吡喃-4-酮，用乙酸酐溶解，向反应液滴加浓硫酸，搅拌反应，淬灭，调ph6～7，萃取，干燥，浓缩，层析。
在本发明中，将母体化合物2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4h-苯并吡喃-4-酮通过乙酸酐/吡啶回流、乙酸酐/浓硫酸室温搅拌两种方法合成化合物a。
在本发明中，化合物的晶体衍射数据，采用直接法(shelxs97)解析晶体结构，获得全部25个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值fourier法获得全部氢原子位置，可靠因子r1＝0.0301，wr2＝0.0854(w＝1/σ|f|2)，s＝1.070。最终确定化学计量式为c19h16o6，计算分子量为340.32，计算晶体密度为1.402g/cm3。最终可确定晶体中化合物的绝对构型如图1所示。
在本发明中，化合物a的晶体，在晶态下分子排列属于第一类空间群，具有左旋光活性，旋光度为-5.07671°，flack系数为0.00(17)，在晶态下分子间不存在氢键联系，分子以范德华力维系其在空间的稳定排列。
本发明中，化合物a的晶体，显示其二甲氧基取代的苯环相对于4h-色烯骨架有33.9(2)°扭转；其c12和c13的甲氧基分别从苯环倾斜5.9(2)°和15.1(3)°。
本发明中，根据已有晶体结果推测化合物a存在旋光性，而旋光性实验结果显示，化合物a确实存在-5.07671°的左旋光性。
附图说明
附图1为分子立体结构椭球图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例12-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的制备(一)
合成方法一：取2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4h-苯并吡喃-4-酮(500mg,1.68mmol)，15ml乙酸酐溶解，缓慢滴加3滴浓硫酸，继续室温搅拌反应2h，反应液加100ml冰水淬灭，饱和碳酸钠溶液调ph6～7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得浅黄色固体化合物a，产率92％。
实施例22-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的制备(二)
合成方法二：2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4h-苯并吡喃-4-酮(200mg，0.67mmol)，12ml无水吡啶溶解，向反应液滴加2.5ml乙酸酐，滴毕加热回流反应3h，反应液加50ml冰水淬灭，饱和碳酸钠溶液调ph6～7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得浅黄色固体化合物a，产率90％。
化合物a的晶体衍射数据，采用直接法(shelxs97)解析晶体结构，获得全部25个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值fourier法获得全部氢原子位置，可靠因子r1＝0.0301，wr2＝0.0854(w＝1/σ|f|2)，s＝1.070。最终确定化学计量式为c19h16o6，计算分子量为340.32，计算晶体密度为1.402g/cm3。最终可确定晶体中化合物的绝对构型如图1所示。
实施例3晶体结构制备与测定
95％乙醇溶解，室温缓慢挥发析晶，显微镜下挑出大小为0.11×0.13×0.16mm的无色透明柱状晶体，将其固定在玻璃丝上用brukersmartapex-ii衍射仪收集衍射强度数据，cukα辐射，石墨单色器，晶体学数据见表1。
表1.化合物a的晶体结构精修信息
化合物a的晶体，在晶态下分子排列属于第一类空间群，具有左旋光活性，旋光度为-5.07671°，flack系数为0.00(17)，在晶态下分子间不存在氢键联系，分子以范德华力维系其在空间的稳定排列。
实施例4旋光性测定
仪器型号：
参数：模式1(旋光度)、长度d＝0.5cm、比旋光度100.0、复测3次、波长1(589.3nm)、t＝19.1℃、均方差＝0.0000、样品1浓度c＝0.03585g/ml、样品2浓度c＝0.01255g/ml、溶剂二甲基甲酰胺(dmf)
结果：空白对照二甲基甲酰胺(dmf)无旋光度、样品1左旋，旋光度为-5.0761°、样品2无旋光度。
化合物a的晶体，显示其二甲氧基取代的苯环相对于4h-色烯骨架有33.9(2)°扭转；其c12和c13的甲氧基分别从苯环倾斜5.9(2)°和15.1(3)°。
实施例5稳定性测定
将上述制备得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的晶型，在50摄氏度的环境下放置一周，检查后发现晶型没有发生改变。
将上述制备得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的晶型，在30摄氏度、相对湿度40％条件下放置一周，检查后发现晶型没有发生改变。
上述实验显示，本发明制备得到的2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-基乙酸酯的晶型稳定性良好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。