本发明属于有机合成方法领域，具体涉及到一种铜盐催化合成多取代嘧啶的方法。
背景技术：
嘧啶是十分重要的n杂环化合物，拥有非常好的生物活性和应用价值，是天然产物、农药、医药、精细化工产品、功能分子材料等的重要组成部分。例如:嘧啶对生命存在和生理活动来说是一种极为重要的物质，存在于生物体内的核酸中有三种就是嘧啶类结构，即尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶，在医药领域，嘧啶类化合物广泛应用在消炎、抗肿瘤、抗疟疾等，尤其近期发现部分嘧啶化合物对抑制hiv以及aids病毒具有良好的作用，引起广大科学研究工作者越来越多的关注与兴趣；在农药领域，由于具有抗病毒、杀菌的作用，自20世纪60年代首次研发并应用在实际农业生产中具有杀菌、抗病毒活性的乙嘧酚嘧啶化合物以来，各国都在积极地开发嘧啶类的杀菌药物，在这个方面已经有了长足的发展与进步；另外嘧啶化合物也广泛应用于光电物理材料以及功能材料之中。由于嘧啶化合物具有高效、对人类低毒等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今绿色农药创制的一个热点。探究嘧啶化合物的合成和各种应用具有极其重要的研究意义。
目前文献中介绍的合成多取代嘧啶的方法主要有以下几种：
(一)两分子的α，α-二溴肟醚和格式试剂进行反应得到2，4，6，-三取代嘧啶衍生物，但是该反应的条件苛刻，需要在-42℃，因而限制了其在工业上的应用。
(二)通过tf2o催化酰胺和腈发生反应生成嘧啶衍生物的合成方法。该反应以二氯甲烷为溶剂，2-氯吡啶作为添加剂，在微波条件下升温至140℃，反应16h即可得到嘧啶产物。该方法虽然具有良好的底物适应性，但是需要微波加热，因而限制了其广泛适用。
(三)eddysotelo课题组曾采用胍、醛、α-氰基酮三组分一锅法合成嘧啶衍生物。该反应在dmf中，以na2co3作为碱，同样在微波加热下反应12h即可得到相应产物。该方法虽然具有操作简单，反应用时短，具有良好的底物适应性等优点，但需要微博加热，依然限制了其工业使用。
(四)chaskar课题组报道了苄脒盐酸盐和α，β-不饱和酮在酸催化下，无需使用金属，60℃下反应即可得到相应产物。
(五)江焕峰课题组在2016年报道了脒类化合物和烯丙基类化合物在氧气氧化的作用下形成嘧啶衍生物。该反应具有良好的官能团适用性以及高效的原子利用率。
(六)近期kempe、kirchner等分别用铱和锰的pincer型配合物通过脒的盐酸盐和一级醇、二级醇进行多组分反应得到嘧啶衍生物，但配合物催化剂结构复杂，制备困难。
综上所述，现代合成2，4，6-三取代嘧啶化合物的虽然方法很多，但有些合成方法条件苛刻，成本较高；有些合成步骤较为复杂而且产率较低；因此研究一种廉价高效、底物适用性广的合成方法是十分必要的。
技术实现要素：
针对现有技术上的不足，本发明旨在提供一种铜盐催化合成多取代嘧啶的方法，在空气条件下，将脒类化合物盐酸盐、一级醇、二级醇三组分混合，利用铜盐催化反应，一锅法合成多取代嘧啶，该合成方法催化剂廉价易得，成本低，原料易得，底物适应性广泛。
本发明采取的技术方案为：
一种铜盐催化合成多取代嘧啶的方法，包括以下步骤：
a、在空气条件下，混合脒类化合物盐酸盐、一级醇以及二级醇，然后加入铜盐催化剂、碱和溶剂，加热反应；
b、反应结束后，将产物分离、干燥、纯化后得到多取代嘧啶类衍生物。
进一步地，步骤a中，所述铜盐催化剂选自醋酸铜、氧化铜中的一种。
步骤a中，所述苄脒盐酸盐、一级醇、二级醇、铜盐催化剂、碱的物质的量比为1:1.1～1.3:1.2～1.5:0.1～0.8:2～3。
所述步骤a中，脒类化合物盐酸盐的结构式为：
进一步地，式中r1优选自甲基、苯基、对甲基苯基中的一种。
所述步骤a中，一级醇结构式为：
所述步骤a中，二级醇结构式为：
步骤a中，所述加热反应是指：在120℃～140℃条件下反应18-24小时。
步骤a中，所述碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种。
步骤a中，所述溶剂为甲苯、氯苯或者dmf中的一种；所述脒类化合物盐酸盐在溶剂中的浓度为0.1～0.15m。
步骤b具体为：将所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后加入无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩后，得到粗产物，然后采用体积比为50:1的石油醚：乙酸乙酯为展开剂，通过柱层析法分离得到多取代嘧啶类衍生物。
步骤b所得多取代嘧啶类衍生物结构式为
本发明中，首先一级醇与离去盐酸的脒进行了缩合反应生成亚胺，紧接着二级醇通与亚胺结合形成嘧啶中间体，最后在空气的作用下脱h质子得到六元嘧啶环。本发明控制原料用量比，保证产率，以脒类化合物盐酸盐为反应基准，所以一级醇和二级醇的量是过量的，从而保证最大化的产物收率。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：(1)没有使用贵金属，有机氧化剂，而是利用商品化铜盐作为催化剂，以空气为氧化剂，廉价易得无污染；(2)利用脒类化合物盐酸盐、一级醇和二级醇为反应原料，原料易得且无毒无害；(3)该合成方法效率高，使用范围广，底物适应性广。
附图说明
图1为多取代嘧啶的合成路线图；
图2为实施例1中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图3为实施例1中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图4为实施例2中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图5为实施例2中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图6为实施例3中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图7为实施例3中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图8为实施例4中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图9为实施例4中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图10为实施例5中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图11为实施例5中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图12为实施例6中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图13为实施例6中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图14为实施例7中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图15为实施例7中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图16为实施例8中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图17为实施例8中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图18为实施例9中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图19为实施例9中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁；
图20为实施例10中的多取代嘧啶化合物的氢谱核磁；
图21为实施例10中的多取代嘧啶化合物的碳谱核磁。
具体实施方式
实施例1
2，4，6-三苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇混合，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolna2co3和3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时；
b、所得产物用乙酸乙酯萃取，然后无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，得粗产物，用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体，即2，4，6-三苯基嘧啶，产率84％，熔点为184-186℃。
其氢谱、碳谱核磁分别如图2、图3所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.69–8.67(m，2h)，8.25-8.24(m，4h)，7.97(s，1h)，7.50-7.48(m，9h)。
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ164.8，164.5，138.1，137.5，130.8，130.7，128.9，128.5，128.5，127.3，110.4。
实施例2
2，4-双苯基-6-对甲基苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、0.3mmol对苄脒盐酸盐和0.39mmol对甲基苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时后，得产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂纯化得白色固体2，4-双苯基-6-对甲基苯基嘧啶。产率83％，150-152℃。
其氢谱、碳谱核磁分别如图4、图5所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.67(d，j＝5.7hz，2h)，8.24(d，j＝4.8hz，2h)，8.15(d，j＝7.8hz，2h)，7.95(s，1h)，7.50-7.48(m，6h)，7.32(d，j＝7.5hz，2h)；
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ164.7，164.6，164.2，141.2，138.2，137.6，134.7，130.7，130.6，129.7，128.9，128.5，128.4，127.3，127.2，110.0，21.5.
实施例3
4-(4-氯苯基)-2，6-二苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol对氯苯甲醇、0.40mmol1-苯基乙醇，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及2.5ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(溶剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)纯化得白色固体即4-(4-氯苯基)-2，6-二苯基嘧啶，产率84％，熔点为164℃。
其氢谱、碳谱核磁分别如图6、图7所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.67(d，j＝7.5hz，2h)，8.24-8.18(m，4h)，7.92(s，1h)，7.50-7.47(m，8h)；
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ164.89，164.50，163.42，137.95，137.31，136.97，135.89，130.91，130.78，129.13，128.95，128.49，127.29，109.9.
实施例4
4-(4-甲氧基苯基)-2，6-二苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol苄脒盐酸盐和0.4mmol4-甲氧基苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇，再往其加入0.15mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3-4ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时得到产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即4-(4-甲氧基苯基)-2，6-二苯基嘧啶。产率85％，熔点为124-125℃。
其氢谱、碳谱核磁分别如图8、图9所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.69-8.66(m，2h)，8.23(d，j＝8.1hz，4h)，7.90(s，1h)，7.51-7.48(m，6h)，7.02(d，j＝8.4hz，2h)，3.85(s，3h)；
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ164.5，164.4，164.2，161.9，138.3，137.7，130.7，130.6，130.0，128.9，128.8，128.4，127.3，114.3，109.4，55.5.
实施例5
2,4,6-三苯基-5-甲基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol苯甲醇、0.45mmol1-苯基丙醇，再往其加入0.2mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时后，得产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即2,4,6-三苯基-5-甲基嘧啶，产率65％，熔点为172-173℃.
其氢谱、碳谱核磁分别如图10、图11所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.52-8.51(m,2h),7.70(d,j＝7.2hz,4h),7.48-7.41(m,9h)；2.34(s,3h)；
13cnmr(75mhz,cdcl3)δ166.9,161.5,139.2,137.9,130.2,129.4,129.1,128.3,128.2,123.2,17.7.
实施例6
4-萘基-2，6-二苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol2-萘基甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇，再往其加入0.24mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时，得到产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即4-萘基-2，6-二苯基嘧啶，产率80％，熔点为153-155℃。
其氢谱、碳谱核磁分别如图12、图13所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.73(d，j＝8.7hz，3h)，8.37-8.28(m，3h)，8.12(s，1h)，8.00-7.86(m，3h)，7.54-7.51(m，8h)；
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ164.8，164.6，164.6，138.2，137.6，134.6，133.3，130.8，130.7，129.1，129.0，128.7，128.5，128.5，127.8，127.4，127.3，126.6，110.5。
实施例7
4，6-双(4-氯苯基)-2-苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol4-氯苯甲醇、0.45mmol4-氯-1苯基乙醇，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时得到产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体4，6-双(4-氯苯基)-2-苯基嘧啶，产率80％，熔点为200-201℃。
其氢谱、碳谱核磁分别如图14、图15所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.65-8.62(m，2h)，8.19(d，j＝8.4hz，4h)，7.89(s，1h)，7.50-7.47(m，7h)；
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ164.6，163.7，137.7，137.2，135.7，130.9，129.2，128.6，128.5，128.5，109.7.
实施例8
4-(4-氯苯基)-6-苯基-2-对甲苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、0.3mmol对甲基苄脒盐酸盐和0.39mmol4-氯苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时，得到产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即4-(4-氯苯基)-6-苯基-2-对甲苯基嘧啶。产率为71％，熔点为188-190℃。
其氢谱、碳谱核磁分别如图16、图17所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.54(d，j＝8.1hz，2h)，8.22-8.16(m，4h)，7.89(s，1h)，7.51-7.46(m，5h)，7.29(d，j＝8.1hz，2h)；
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ164.9，164.7，163.4，141.0，137.5，136.9，136.1，135.3，130.8，129.3，129.1，128.9，128.6，128.4，127.3，109.7，21.6。
实施例9
2，4，6-三苯基-5-丙基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol苯甲醇、0.45mmol1-苯基戊醇，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时，得到产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体2，4，6-三苯基-5-丙基嘧啶。产率为54％，熔点139-141℃。
其氢谱、碳谱核磁分别如图18、图19所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.47-8.46(m，2h)，7.60-7.39(m，13h)，2.74(t，j＝8.0hz，2h)，1.11(q，j＝7.5hz，2h)，0.51(t，j＝7.2hz，3h)；
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ167.3，161.2，139.7，137.8，130.2，128.8，128.3，128.3，30.3，23.2，13.9.
实施例10
4-(4-氯甲基)-2-甲基-6-苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、0.3mmol乙脒盐酸盐和0.39mmol4-氯苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时，得到产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即4-(4-氯甲基)-2-甲基-6-苯基嘧啶。
其氢谱、碳谱核磁分别如图20、图21所示，核磁表征数据如下：
1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.07-8.03(m，4h)，7.81(s，1h)，7.48-7.40(m，5h)，2.81(s，3h)；
13cnmr(75mhz，cdcl3)δ168.7，165.1，163.6，137.3，136.9，135.9，130.8，129.2，129.0，128.6，127.3，109.8，26.5。
实施例11
2，4，6-三苯基嘧啶的合成包括以下步骤：
a、0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol4-氯苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolkoh以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时，得到产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即2，4，6-三苯基嘧啶，产率为42％，熔点为184-186℃。
实施例12
2，4，6-三苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇混合，再往其加入0.03mmolcuo，0.9mmolkoh和2.5ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时；
b、所得产物用乙酸乙酯萃取，然后无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，得粗产物，用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即2，4，6-三苯基嘧啶，产率27％，熔点为184-186℃。
实施例13
2，4，6-三苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolk2co3以及3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时，得到产物；
b、将产物用乙酸乙酯进行萃取，干燥得到粗产物，将粗产物用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即2，4，6-三苯基嘧啶。产率为42％，熔点为184-186℃。
比较例1
2，4，6-三苯基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol苄脒盐酸盐和0.39mmol苯甲醇、0.45mmol1-苯基乙醇混合，再往其加入0.9mmolkoh和2.5ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时；
b、所得产物用乙酸乙酯萃取，然后无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，得粗产物，用硅胶柱层析(以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得白色固体即2，4，6-三苯基嘧啶，产率15.6％，熔点为184-186℃。可见如果反应体系中不加入铜盐作为催化剂则所得产物的产率较低。
比较例2
4-乙基-2甲基-6丙基嘧啶的合成，包括以下步骤：
a、取0.3mmol乙脒盐酸盐和0.39mmol丙醇、0.45mmol2-戊醇混合，再往其加入0.03mmolcu(oac)2，0.9mmolna2co3和3ml甲苯，在120℃下搅拌反应24小时；
b、所得产物用乙酸乙酯萃取，然后无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，得粗产物，用硅胶柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱剂，纯化得4-乙基-2甲基-6丙基嘧啶，产率10％。虽然采用烷基醇也可实现多取代嘧啶的合成，但是合成的产物的产率较低。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节。只要在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型的均属于本发明的保护范围。