本发明涉及一种简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，属于制药技术领域。
背景技术：
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艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，英文名称acquiredimmunedeficiencysyndrome，aids，是人类因为感染人类免疫缺陷病毒(hiv)后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。hiv属于逆转录病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，分为1型和2型。目前，艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。富马酸替诺福韦酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶类似的方法，抑制剂逆转录酶，从而具有潜在的抗hiv-1活性。其在治疗艾滋病方面的表现，也备受人们的期待。目前，富马酸替诺福韦酯生产工艺是以替诺福韦为主原料，经氯甲酸碳酸异丙酯酯化、富马酸成盐，制备最终产品。现有技术中主要存在的问题有：
(1)所用溶剂沸点低，反应液反应温度低，导致反应较难进行，且中间体较多，既增加后处理困难程度，又使产品收率降低。如中国专利申请cn104250267、cn105566393、cn105440077、cn105440077等，或者操作复杂，不适合工业化生产，如中国专利申请cn104250267等。
(2)所用溶剂较贵，且不可回收，增加了成本，如中国专利申请cn103304601、cn103524561、cn104130288、cn103360425、cn104045667等。或者对设备要求很高，工业化困难，如中国专利申请cn104130288等。
(3)以乙醇做溶剂，使产物中增加了酯交换杂质的产生，如中国专利申请cn105440076、cn105481898等。
(4)以碳酸钾做碱，碱性较强，但和反应体系的互溶性很差，为非均相反应，既有酯水解杂质的产生，又使反应很难进行，如中国专利申请cn105481898、cn105440077等。
综上，在现有工艺中，产品收率较低，后处理困难。产物存在单酯化中间体，而单酯化中间体位阻较大，反应活性较低，继续酯化的活性较低。故开发一条路线简单易行、成本较低，产品质量较好的合成路线，具有很大的意义。
技术实现要素：
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本发明的目的是针对上述存在的问题一种简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，以三乙胺作为溶剂和碱，单一溶剂便于回收，节约了成本。且体系为均相反应，增加了反应的进行速率，缩短了反应时间。
上述的目的通过以下的技术方案实现：
一种简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)酯化反应：取替诺福韦和三乙胺，投入反应瓶中，开启搅拌，20-30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯，滴毕，加热至50-60℃，反应4h，中控，至中间体反应完全，减压浓缩，三乙胺回收套用，残留液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，50-55℃浓缩，得浓缩液粗品；
(2)成盐制备：取异丙醇加入上步浓缩液中，室温搅拌至完全溶清，加入富马酸，加热55-65℃，反应2h，滤液程序降温，每间隔60min，降温10℃，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，滤饼200ml采用冷冻异丙醇淋洗，抽干，得到的滤饼50℃干燥至恒重，得白色晶体。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(1)中所述的替诺福韦、三乙胺、氯甲基碳酸异丙酯的用量比为：每千克替诺福韦用6-10升三乙胺、3-5升氯甲基碳酸异丙酯。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(1)中所述的水的用量为残留液体积的1.5-3倍；乙酸乙酯的用量为残留液体积的3-7倍。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(2)中所述的异丙醇的用量为步骤(1)中得到的浓缩液粗品重量的1.5-2.5倍。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(2)中所述的富马酸的用量为步骤(1)中得到的浓缩液粗品重量的0.7-0.9倍。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(1)中所述的乙酸乙酯萃取不少于三次。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(2)中所述的冷冻异丙醇为0±5℃的异丙醇。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(2)中所述的滤饼干燥采用鼓风烘箱干燥。
有益效果：
1.本发明以三乙胺作为溶剂和碱，单一溶剂便于回收，节约了成本。且体系为均相反应，增加了反应的进行速率，缩短了反应时间。
2.本发明在降温时，采用程序降温的方法，使得产物晶型更易于形成，可以有效地和杂质体分离，产品经一次结晶，纯度即可合格，大大提高了产品的收率。
具体实施方式：
一种简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)酯化反应：取替诺福韦和三乙胺，投入反应瓶中，开启搅拌，20-30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯，滴毕，加热至50-60℃，反应4h，中控，至中间体反应完全，减压浓缩，三乙胺回收套用，残留液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，50-55℃浓缩，得浓缩液粗品；
(2)成盐制备：取异丙醇加入上步浓缩液中，室温搅拌至完全溶清，加入富马酸，加热55-65℃，反应2h，滤液程序降温，每间隔60min，降温10℃，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，滤饼200ml采用冷冻异丙醇淋洗，抽干，得到的滤饼50℃干燥至恒重，得白色晶体。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(1)中所述的替诺福韦、三乙胺、氯甲基碳酸异丙酯的用量比为：每千克替诺福韦用6-10升三乙胺、3-5升氯甲基碳酸异丙酯。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(1)中所述的水的用量为残留液体积的1.5-3倍；乙酸乙酯的用量为残留液体积的3-7倍。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(2)中所述的异丙醇的用量为步骤(1)中得到的浓缩液粗品重量的1.5-2.5倍。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(2)中所述的富马酸的用量为步骤(1)中得到的浓缩液粗品重量的0.7-0.9倍。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(1)中所述的乙酸乙酯萃取不少于三次。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(2)中所述的冷冻异丙醇为0±5℃的异丙醇。
所述的简便的富马酸替诺福韦酯合成方法，步骤(2)中所述的滤饼干燥采用鼓风烘箱干燥。
实施例1：
第一步酯化反应：
取替诺福韦1kg、三乙胺8l，投入20l反应瓶中，开启搅拌。20-30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯2.5kg。滴毕，加热至50-60℃，反应4h，中控，至中间体反应完全。减压浓缩，三乙胺回收套用，至约4l体积。残留液中加入水8l，乙酸乙酯萃取三次，每次4l。合并有机相，50-55℃浓缩，得粘稠液粗品，2.32kg。无需处理，直接进行下一步成盐。
本发明以三乙胺作为溶剂和碱，单一溶剂便于回收，节约了成本。且体系为均相反应，反应速度较快、温度较低，生产成本进一步降低。
反应：
第二步成盐制备：
取异丙醇10l加入上步浓缩液中，室温搅拌至完全溶清。加入富马酸300g。加热55-65℃，反应2h。滤液程序降温，每间隔60min，降温10℃，至内温0-5℃，降温至0-5℃，搅拌1h。过滤，滤饼200ml冷冻异丙醇(0℃左右)淋洗，抽干。滤饼50℃鼓风烘箱干燥至恒重，得白色晶体约1760g，两步总收率79.5％，hplc纯度99％以上。
反应：
本发明在降温时，采用程序降温的方法，使得产物晶型更易于形成，可以有效地和杂质体分离，产品经一次结晶，纯度即可合格，大大提高了产品的收率。
实施例2：
第一步酯化反应：
取替诺福韦1kg、三乙胺8l，投入20l反应瓶中，开启搅拌。20-30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯2.5kg。滴毕，加热至50-60℃，反应4h，中控，至中间体反应完全。减压浓缩，三乙胺回收套用，至约4l体积。残留液中加入水8l，乙酸乙酯萃取三次，每次4l。合并有机相，50-55℃浓缩，得粘稠液粗品，2.34kg。无需处理，直接进行下一步成盐。
第二步成盐制备：
取异丙醇10l加入上步浓缩液中，室温搅拌至完全溶清。加入富马酸300g。加热55-65℃，反应2h。直接降温至0-5℃，搅拌1h。过滤，滤饼200ml冷冻异丙醇(0℃左右)淋洗，抽干，粗品湿品1980g，hplc纯度94％。滤饼再次以5l异丙醇重结晶，50℃鼓风烘箱干燥至恒重，得白色晶体约1480g，两步总收率66.9％，hplc纯度99％以上。
重结晶时，直接降温，需进行两次重结晶才能得到合格的目标产物，导致收率较低。
实施例3：
第一步酯化反应：
取替诺福韦1kg、三乙胺8l，投入20l反应瓶中，开启搅拌。20-30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯2.5kg。滴毕，加热至50-60℃，反应4h，中控，至中间体反应完全。减压浓缩，三乙胺回收套用，至约4l体积。残留液中加入水8l，乙酸乙酯萃取三次，每次4l。合并有机相，50-55℃浓缩，得粘稠液粗品，2.26kg。无需处理，直接进行下一步成盐。
第二步成盐制备：
取异丙醇10l加入上步浓缩液中，室温搅拌至完全溶清。加入富马酸300g。加热55-65℃，反应2h。滤液程序降温，每间隔60min，降温10℃，至内温0-5℃，降温至0-5℃，搅拌1h。过滤，滤饼200ml冷冻异丙醇(0℃左右)淋洗，抽干。滤饼50℃鼓风烘箱干燥至恒重，得白色晶体约1738g，两步总收率78.5％，hplc纯度99％以上。
实施例4：
第一步酯化反应：
取替诺福韦1kg、三乙胺8l，投入20l反应瓶中，开启搅拌。20-30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯2.5kg。滴毕，加热至50-60℃，反应4h，中控，至中间体反应完全。减压浓缩，三乙胺回收套用，至约4l体积。残留液中加入水8l，乙酸乙酯萃取三次，每次4l。合并有机相，50-55℃浓缩，得粘稠液粗品，2.38kg。无需处理，直接进行下一步成盐。
第二步成盐制备：
取异丙醇10l加入上步浓缩液中，室温搅拌至完全溶清。加入富马酸300g。加热55-65℃，反应2h。滤液程序降温，每间隔60min，降温10℃，至内温0-5℃，降温至0-5℃，搅拌1h。过滤，滤饼200ml冷冻异丙醇(0℃左右)淋洗，抽干。滤饼50℃鼓风烘箱干燥至恒重，得白色晶体约1752g，两步总收率79.1％，hplc纯度99％以上。
以上仅是本发明的最佳实施例，本发明的方法包括但不限于上述实施例，本发明的未尽事宜，属于本领域技术人员的公知常识。