本发明涉及一种度鲁特韦的合成新方法，属药物化学领域。
背景技术：
度鲁特韦，化学名为:(4r,12as)-n-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-2h-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]嗪-9-甲酰胺，由英国葛兰素史克(glaxosmithkline,gsk)公司开发的一种抗艾滋病新药，于2013年8月经美国fda批准上市。该药属于第二代整合酶抑制剂，具有非常强效的耐药属性和较高的安全性，市场前景广阔。
目前，有相关文献已经报道了几种合成度鲁特韦的方法。比如专利wo2006116764首次公开了度鲁特韦的化合物结构及其制备方法，该方法以麦芽酚为起始原料，经16步反应制得度鲁特韦。该方法反应过程中使用易腐蚀、易挥发及剧毒试剂如液氨、锇酸钾等，环境不友好，且反应步骤多、总产量低，致使成本较高，不利于工业化生产。
发明专利ep2602260报道了以2-氯乙酰乙酸乙酯为原料，经过8步反应制得度鲁特韦。虽然该方法反应步骤明显减少，反应过程并未涉及到强毒性试剂，但是该方法部分反应条件苛刻，使用强腐蚀性试剂及价格昂贵的缩合剂，对设备要求较高，比如第二步环合反应需在-78℃下进行，第四步水解需在强酸下进行，第七步使用价格昂贵的hatu缩合剂，且每步反应产率均低于67％，尤其是第二、第六步反应产率分别仅达到31％和25％，致使反应总产率偏低，不利于工业化生产。
发明专利wo2016092527对上述合成方法做了进一步改进，仍以2-氯乙酰乙酸乙酯为原料，经过11步反应制得度鲁特韦。该方法反应条件温和，多步反应均在室温或30-50℃条件下进行，未使用易挥发、强毒性试剂，但该方法反应步骤仍偏多，部分反应反应时间较长，产率不高，后处理复杂，溶剂回收利用率低，增加了生产成本。
发明专利cn200980149670.7、wo2015039348公开的度鲁特韦合成方法不仅反应步骤多，中间反应用到钌化合物、锂化合物，价格昂贵，且反应总产率均偏低；专利wo2015019310、ca2975884公开的方法中原料不仅价格昂贵，中间体带有硼酸酯，不稳定、易爆炸，且总产率也较低。
上述各专利描述的制备度鲁特韦的方法，或反应路线长，总产率偏低，不利于工业化生产；或反应过程中应用到剧毒物锇酸钾、易爆炸的硼化物；或采用价格昂贵的原料、钌化合物、锂化合物及hatu、hobt、edci缩合剂，增加生产成本，鉴于此，研发一种合成路线短，经济实用，利于工业化生产的合成度鲁特韦新方法，才能更好地满足实际生产需要。
技术实现要素：
本发明的目的是克服上述现有技术中反应路线长、原料转化率低、后处理复杂以及生产成本偏高等缺陷、提供了一种改进的制备度鲁特韦的合成方法。
为实现本发明的目的，本发明以麦芽酚为原料，在具体操作步骤中对反应底物、催化剂、溶剂、试剂、反应时间、反应温度以及纯化方法等进行了筛选和优化，找到了操作方便，收率高，选择性较好、后处理简单、适合工业化生产的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
具体步骤如下：
(1)缚酸剂的作用下，麦芽酚和苄氯在溶剂中加热搅拌发生取代苄基化反应生成中间体2。
(2)乙腈溶剂中，三氧化铬催化作用下，中间体2被高碘酸氧化制得中间体3。
(3)乙醇溶剂中，中间体3与3-氨基-丙烷-1,2-二醇反应生成1,4-亲核加成反应，后经吡喃环碳氧键断裂、质子转移、碳碳双键上的亲电加成进而生成中间体4。
(4)n-甲基吡咯烷酮(nmp)溶剂中，弱碱碳酸氢钠条件下，甲基化试剂与中间体4作用生成甲酯中间体5。
(5)混合溶剂中，室温条件下，中间体5中的邻二醇被氧化剂选择性氧化成醛类化合物6。
(6)中间体6、(r)-3-氨基-丁-1-醇和甲苯溶剂加入到反应瓶中，加热搅拌，发生不对称关环反应生成中间体7。
(7)溶剂中，中间体7与溴代试剂发生溴代反应生成中间体8。
(8)二甲基亚砜(dmso)溶剂中，中间体8在pd催化剂及助催化剂的作用下，与co、2,4-二氟苄胺反生胺甲酰化反应，同时进行脱苄基反应，一步生成度鲁特韦(化合物9)，乙醇重结晶得纯品。
步骤(1)所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种；所述缚酸剂选碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
步骤(2)所述氧化剂为高碘酸，催化剂为三氧化铬；高碘酸、中间体2、三氧化铬摩尔比：125:50:1。
步骤(4)所述甲基化试剂选碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或几种；中间体4、甲基化试剂、碳酸氢钠、nmp摩尔比为：1:1.5:3:7×10-3。
步骤(5)所述混合溶剂选乙腈/水、甲醇/水、乙醇/水中的一种，其中混合溶剂体积比为5:1(有机溶剂：水)；所述氧化剂选高碘酸钠、高碘酸钾、正高碘酸、四乙酸铅中的一种或几种。
步骤(7)所述溶剂选dmf(二甲基甲酰胺)、nmp、dmso、thf(四氢呋喃)、二氧六环中的一种或几种；所述溴代试剂选nbs、br2。
步骤(8)所述pd催化剂选pd(pph3)4或pd(oac)2；所述助催化剂选三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、喹啉、二甲硫醚、硫脲中的一种或几种；反应温度控制在140-180℃；一氧化碳的压强控制在0.4-0.6mpa。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)苄基化反应过程中，采用价格更低廉的氯化苄代替溴化苄，产率几乎不变，节约了成本，降低了环境污染；(2)通过催化氧化一步制得中间体2，简化了反应步骤，且反应条件温和、选择性高；(3)胺甲酰化和脱苄基反应同步进行，实现了一锅煮两步反应，简化了度鲁特韦的制备过程；(4)反应过程中以及后处理用到的溶剂具有毒性小、价格低、方便去除及回收利用率高等优点；(5)分步反应产率及总收率高，达75％以上，产品质量稳定、纯度高，达99％以上，利用工业化生产。
具体实施方式
为了更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但该实施例仅是用于说明本发明，不是对本发明的限制。
实施例1：
(1)将100g化合物1、132g碳酸钾和105g氯化苄加到300ml甲醇中，加热回流1小时反应完毕。体系冷却至室温，过滤、滤液浓缩，残留物溶于200ml二氯甲烷中，依次用5％的氢氧化钠溶液(50ml×2)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，有机相干燥、浓缩得168g黄色油状物即中间体2，收率:98％。
(2)将50g高碘酸加入到350ml乙腈中，搅拌溶解后，向体系中依次加入0.2g三氧化铬和20g中间体2，室温搅拌1.5小时，反应结束。溶剂蒸干，向残留物溶中加入100ml二氯甲烷和200ml水，残留物溶解完毕，分出有机相，二氯甲烷(50ml×2)萃取水相，合并有机相，有机相依次用饱和亚硫酸氢钠溶液(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，有机相干燥、浓缩得16g白色固体即中间体3，收率:71％。
(3)将10g中间体3和9.3g3-氨基-丙烷-1,2-二醇加入到40ml乙醇中，加热回流1小时，反应完毕。蒸去乙醇溶剂，加入50ml乙酸乙酯，50ml×3的水洗有机相，合并水相。冰浴下，水相中滴加12％的硫酸至ph＝3，固体析出，过滤，冷水洗涤，真空干燥，得11g白色固体即中间体4，收率:85％。
(4)将10g中间体4、7.9g碳酸氢钠和6.7g碘甲烷加入到20mln-甲基吡咯烷酮中，室温搅拌5小时，反应完毕。冰水浴下，稀盐酸调体系ph＝4，加入大量水，黄色固体析出，过滤，水洗，干燥，得9.9g白色固体即中间体5，收率:95％。
(5)将10g中间体5、9g高碘酸钠加入到120ml甲醇和水的混合溶液(甲醇:水＝5:1(v/v))中，室温搅拌1小时，反应完毕。体系中加入50ml10％的硫代硫酸钠溶液，50ml×3的二氯甲烷萃取，有机相干燥，过滤，浓缩得8.5g白色固体即中间体6，收率:88％。
(6)将10g中间体6、3.3g(r)-3-氨基-丁-1-醇和10ml冰乙酸加入到100ml甲苯中，90℃下搅拌3.5小时，反应完毕。蒸去甲苯溶剂，体系中加入50ml二氯甲烷，50ml×3的水萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩得10g白色固体即中间体7，收率:96％。
(7)将10g中间体7、5.8gnbs加入到25mldmf中，室温搅拌1.5小时，反应完毕。向体系中加入大量水，固体析出，抽滤、水洗、真空干燥，得12g白色固体即中间体8，收率:86％。
(8)将10g中间体8、6.1g三乙胺、5.2g2,4-二氟苄胺和1.4gpd(pph3)4加入到40mldmso中，0.6mpa一氧化碳氛围下，加热至180℃搅拌5小时，反应完毕。体系冷却至室温，过滤、向滤液中加入250ml水，50ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，有机层依次用50ml5％稀盐酸溶液，50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经干燥、过滤、浓缩的粗品，粗品经乙醇重结晶得7.5g白色固体即度鲁特韦(化合物9)，收率:75％，纯度99％度鲁特韦(化合物9)相关核磁数据：1hnmr(400mhz,dmso,ppm):δ12.51(s,1h),10.36(t,j＝6.0hz,1h),8.50(s,1h),7.40-7.04(m,3h),5.46(dd,j＝5.6,4.4hz,1h),4.83-4.77(m,1h),4.59(d,j＝4.0hz,1h),4.55(d,j＝5.6hz,2h),4.36(dd,j＝14.0,5.6hz,1h),4.07-3.88(m,2h),2.07-1.97(m,1h),1.57-1.53(m,1h),1.34(d,j＝7.2hz,3h)。