一种来那度胺代谢物的合成方法与流程

文档序号:14750574发布日期:2018-06-22 12:58阅读:来源:国知局
技术特征:

1.一种来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:

(1) 将原料(1)在室温下,用硝化试剂硝化苯环3号位,所述原料(1)与硝化试剂的摩尔比为1:0.5-1:2,分离异构体、提纯得到化合物(2);

(2) 取化合物(2)溶于有机溶剂中,加入碱和酚羟基保护基,化合物(2)与碱的摩尔比为1:1-1:7,化合物(2)和酚羟基保护基的摩尔比为1:1-1:5,处理提纯得到化合物(3);

(3) 取化合物(3)溶于有机溶剂,用溴化试剂溴化苯甲基,化合物(3)与溴化试剂的摩尔比为1:1-1:5,得到化合物(4);

(4) 取化合物(4)与化合物(5)溶于有机溶剂中,化合物(4)和化合物(5)的摩尔比为1:1-1:1.5,加入有机碱,薄层色谱点板跟踪,处理提纯得到化合物(6);

(5) 取化合物(6)溶于有机溶剂,室温下还原硝基,催化剂与化合物(6)的摩尔比为1:0.01-1:0.5,处理蒸干得到化合物(7);

(6) 取化合物(7)溶于有机溶剂中,在酸性条件下加入脱硅醚试剂,处理过柱子提纯得到目标化合物(8)。

2.根据权利要求1所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述硝化试剂为浓硝酸,化合物(1)与所述硝化试剂的摩尔比为1:1,反应溶剂为浓硫酸或醋酸,反应时间为2小时。

3.根据权利要求1或2所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述反应溶剂为浓硫酸。

4.根据权利要求1所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(2) 所述的酚羟基保护基为硅醚保护基或者甲氧基甲基,化合物(2)与所述酚羟基保护基的摩尔比为1:3,所述反应溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜,反应温度为65℃,反应时间为2小时。

5.根据权利要求1或4所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(2) 所述的酚羟基保护基为甲氧基甲基保护基,所述反应溶剂为二甲基甲酰胺。

6.根据权利要求1所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(3)所述有机溶剂为四氯化碳或二氯乙烷,所述溴化试剂为溴化亚铜、三苯基磷/四溴化碳或NBS/BPO(N-溴代丁二酰亚胺/过氧化二苯甲酰)、NBS/AIBN(N-溴代丁二酰亚胺/偶氮二异丁腈),化合物(3)与溴化试剂的摩尔比为1:1-1:3,反应温度为77℃,反应时间为10小时。

7.根据权利要求1或6所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(3)所述有机溶剂为四氯化碳,所述溴化试剂为NBS/AIBN(N-溴代丁二酰亚胺/偶氮二异丁腈)。

8.根据权利要求1所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(4)中所述有机碱为三乙胺,化合物(4)和化合物(5)的摩尔比为1:1,反应温度为80℃,反应时间为5小时。

9.根据权利要求1所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(5)所述溶剂为二甲基甲酰胺或者甲醇,所述的还原剂为锌粉/氯化铵或钯催化剂氢化还原,所述的还原剂与化合物(6)的摩尔比为1:0.1。

10.根据权利要求1或9所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(5)所述的还原剂为钯催化剂氢化还原。

11.根据权利要求1所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(6)所述的脱硅醚试剂为氟化钾或者四丁基氟化铵,反应温度为65℃, 反应时间为2小时。

12.根据权利要求1或11所述的来那度胺代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(6)所述的脱硅醚试剂为四丁基氟化铵。

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