技术领域
本发明属于富马酸沃诺拉赞合成领域，特别涉及一种应用富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法。
背景技术：
富马酸沃诺拉赞(TAK-438，Vonoprazan fumarate)是一种属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂的新一类胃酸分泌抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H-K-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡；根除幽门螺杆菌，辅助治疗以下疾病：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃MALT淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎。其化学名为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐(1:1)，其结构式如下：
目前报道的富马酸沃诺拉赞的合成路线有以下几条：
专利CN200680040789.7报道的合成路线反应式如下：
该路线操作繁琐，需要低温反应(-78℃)，且第四步钯碳还原收率较低(18％)，醇氧化成醛还用到昂贵的催化剂四正丁基过氧化钌，且反应也不易控制，多步采用过柱提纯，不利于工业化生产。
专利CN201080018114.9报道的合成路线反应式如下：
该路线较长，操作繁琐，且用到两步催化加氢反应，并且收率低，不利于工业化安全生产。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞中间体、其制备方法和其用于制备富马酸沃诺拉赞中间体的方法，该工艺路线简单易行，反应条件温和，适合大规模工业生产。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种富马酸沃诺拉赞中间体，其结构如下所示：
其中，R1为H或氧代；R2为H或吡啶-3-磺酰基；
当R1为氧代，R2为H时，为富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ；
当R1为H，R2为H时，为富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ；
当R1为氧代，R2为吡啶-3-磺酰基时，为富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ。
通过本发明提供的富马酸沃诺拉赞中间体制备富马酸沃诺拉赞条件温和，收率高，适合大规模工业化生产。
本发明进一步还提供了富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，具体方案如下。
一种富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ的制备方法，该制备方法包括如下步骤：富马酸沃诺拉赞中间体I在有机惰性溶剂中，在催化剂、有机酸和除水剂的作用下，通入氢气，反应制得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ；
优选地，所述有机惰性溶剂为四氢呋喃；
优选地，所述催化剂为钯碳；
优选地，所述有机酸为甲酸或乙酸；
优选地，所述除水剂为分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠等，优选地，所述除水剂为无水硫酸钠。
优选地，上述反应中钯碳优选钯含量为5％的钯碳，每1mol富马酸沃诺拉赞中间体I所使用的钯碳的量大约为0.001-10mol，优选，0.01-5mol；每1g富马酸沃诺拉赞中间体I所使用的有机惰性溶剂的量大约为1-1000mL，优选，3-30mL；每1mol富马酸沃诺拉赞中间体I所使用的有机酸的量大约为0.01-100mol，优选，0.1-50mol；每1mol富马酸沃诺拉赞中间体I所使用的除水剂的量大约为0.01-100mol，优选，0.1-50mol；上述反应的氢气压力大约为0-10atm，优选，1-3atm。上述反应的温度大约为-10-100℃，优选，10-50℃；上述反应的时间大约为0.5-24h，优选，1-10h。
一种富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ的制备方法，该制备方法包括如下步骤：在非质子有机惰性溶剂中，富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ在还原剂体系的作用下进行还原反应，制备富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ；
优选地，所述还原剂体系选自金属硼氢化物还原剂、AlH3、LiAlH4乙硼烷、二异丁基氢化铝、硼烷或有机硅还原剂；优选地，所述还原剂体系为金属硼氢化物还原剂，所述金属硼氢化物还原剂选自金属硼氢化物/碘、金属硼氢化物/三氟化硼、金属硼氢化物/三氟乙酸、金属硼氢化物/三氟甲磺酸酐、金属硼氢化物/三甲基氯硅烷或金属硼氢化物/三氯氧磷；优选地，所述还原剂体系为硼氢化钠/三氟化硼或硼氢化钠/碘；
优选地，所述非质子有机惰性溶剂选自醚类、醚类与醇类复合溶剂或二甲基亚砜，优选地，所述非质子有机惰性溶剂为四氢呋喃。
优选地，上述反应中，金属硼氢化物还原剂体系中的两种物质的摩尔比可以为任意比；每1mol富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ所使用的还原剂体系可提供氢的量大约为2.0-20mol，优选，5.0-10mol，每1g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ所使用的溶非质子有机惰性溶剂的量大约为1-100mL，优选，3-50mL；上述反应温度大约为-50-100℃，优选，-20-50℃；反应时间大约为0.5-24h，优选，1-10h。
一种富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ的制备方法，该制备方法包括如下步骤：在有机惰性溶剂中，将富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ与吡啶-3-磺酰氯在碱的催化下发生磺酰化反应，制得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ；
优选地，所述有机惰性溶剂为四氢呋喃或乙腈；
优选地，所述碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙醇乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶；
优选地，所述碱为氢化钠或4-N，N-二甲基氨基吡啶。
优选地，上述反应中，每1mol富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ所使用的吡啶-3-磺酰氯的量大约为1-10mol，优选，1-5mol；每1g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ所使用的有机惰性溶剂的量大约为1-1000mL，优选，3-50mL；每1mol富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ所使用的碱的量大约为0.01-10mol，优选，0.1-5mol；上述反应的温度大约为0-100℃，优选，10-50℃；上述反应时间大约为0.5-24h，优选，1-8h。
进一步的改进，富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ在制备富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ的时候，可以在反应中加入冠醚，该冠醚可以选择15-冠-5-醚、18-冠-6-醚等等；每1mol富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ所使用的冠醚的量大约为1-10mol，优选，1-5mol。
一种富马酸沃诺拉赞中间体Ⅴ的制备方法，该制备方法包括如下步骤：在有机惰性溶剂中，将富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ与吡啶-3-磺酰氯在碱的催化下发生磺酰化反应，制得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅴ；
优选地，所述有机惰性溶剂为四氢呋喃或乙腈；
优选地，所述碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙醇乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶；
优选地，所述碱为氢化钠或4-N，N-二甲基氨基吡啶。
本发明另一方面提供的富马酸沃诺拉赞中间体主要是在制备富马酸沃诺拉赞中的应用。
本发明另一方面还提供了通过富马酸沃诺拉赞中间体制备富马酸沃诺拉赞的方法，具体方案如下：
一种应用富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法，该方法包括如下步骤：在非质子有机惰性溶剂中，富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ在还原剂体系的作用下进行还原反应，成盐制得富马酸沃诺拉赞；
进一步的改进，所述还原剂体系选自金属硼氢化物还原剂、乙硼烷、硼烷或有机硅还原剂；
优选地，所述还原剂体系为金属硼氢化物还原剂，所述金属硼氢化物还原剂选自金属硼氢化物/碘、金属硼氢化物/三氟化硼、金属硼氢化物/三氟乙酸、金属硼氢化物/三氟甲磺酸酐、金属硼氢化物/三甲基氯硅烷或金属硼氢化物/三氯氧磷；
优选地，所述还原剂体系为硼氢化钠/三氟化硼或硼氢化钠/碘。
进一步的改进，非质子有机惰性溶剂选自醚类、醚类与醇类复合溶剂或二甲基亚砜，优选地，所述非质子有机惰性溶剂为四氢呋喃。
优选地，上述反应中，每1mol富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ所使用的还原剂体系可提供氢的量大约为2.0-20mol，优选，5.0-10mol；每1g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ所使用的非质子有机惰性的量大约为1-100mL，优选，大约3-50mL；上述反应温度大约为-50-100℃，优选，大约-20-50℃；反应时间大约为0.5-24h，优选，1-10h。
进一步的改进，制备富马酸沃诺拉赞的富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ是通过如下方法制备得到的：在有机惰性溶剂中，将富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ与吡啶-3-磺酰氯在碱的催化下发生磺酰化反应，制得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ；
优选地，所述有机惰性溶剂为四氢呋喃或乙腈；
优选地，所述碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、
叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙醇乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶；
优选地，所述碱为氢化钠或4-N，N-二甲基氨基吡啶。
进一步的改进，制备富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ的富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ是通过如下方法制备得到的：富马酸沃诺拉赞中间体I在有机惰性溶剂中，在催化剂、有机酸和除水剂的作用下，通入氢气，反应制得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ；
优选地，所述有机惰性溶剂为四氢呋喃；
优选地，所述催化剂为钯碳；
优选地，所述有机酸为甲酸或乙酸；
优选地，所述除水剂为分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠等，优选地，所述除水剂为无水硫酸钠。
一种应用富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ制备富马酸沃诺拉赞的方法，该方法包括如下步骤：在有机惰性溶剂中，将富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ与吡啶-3-磺酰氯在碱的催化下发生磺酰化反应，成盐制得富马酸沃诺拉赞；
优选地，所述有机惰性溶剂为四氢呋喃或乙腈；
优选地，所述碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙醇乙胺、4-N,N-二甲氨基吡啶；
优选地，所述碱为二异丙基乙胺或4-N,N-二甲基氨基吡啶。
优选地，上述反应中，每1mol富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ所使用的吡啶-3-磺酰氯的量大约为1-10mol，优选，1-5mol；每1g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ所使用的有机惰性溶剂的量大约为1-1000mL，优选，3-50mL；每1mol富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ所使用的碱的量大约为0.01-10mol，优选，0.1-5mol；上述反应的温度大约为0-100℃，优选，10-50℃；上述反应时间大约为0.5-24h，优选，1-8h。
进一步的改进，富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ在制备富马酸沃诺拉赞的时候，可以在反应中加入冠醚，该冠醚可以选择15-冠-5-醚、18-冠-6-醚等等；每1mol富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ所使用的冠醚的量大约为1-10mol，优选，1-5mol。
利用本发明提供的富马酸沃诺拉赞中间体制备富马酸沃诺拉赞的总工艺路线如下：
本发明利用富马酸沃诺拉赞中间体制备富马酸沃诺拉赞的方法，与现有技术相比，具有以下有益效果：该工艺路线反应步骤短，原材料易获得，反应条件温和，操作简单易行，经济环保，总收率明显提高，适宜于大规模生产。
具体实施方式
参考例1N-甲基-2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-氧代丁酰胺(富马酸沃诺拉赞中间体I)
其结构如下所示：
富马酸沃诺拉赞中间体I是通过如下方法制备得到的：
在干燥的2000mL三口瓶中加入邻氟苯乙酮95g、乙酸乙酯500mL，搅拌下25℃缓慢滴加溴素120g与乙酸乙酯300mL混合液，控制在1h滴加完，温度不超过35℃；滴加完，25℃保温1.5h，再滴加3％无水亚硫酸钠溶液；加完以后25℃再保温1.5h；用碳酸氢钠调PH＝7然后分层，有机相用饱和盐水洗涤2次，每次100mL；得2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮乙酸乙酯溶液；
将以上得到的2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮乙酸乙酯溶液冷却5℃以下，加入N-甲基-2-氰基乙酰胺50g，搅拌，在10℃以下滴加N，N-二异丙基乙胺100g，滴加完5-10℃反应2.5h，加1N盐酸调PH＝4-5，开始减压蒸馏，外温35℃，蒸到无馏分流出为止，再补加甲醇150mL减压蒸干；残留物加甲醇200mL和水40mL，搅拌升温55℃、搅拌1h，自然降温至25℃左右，再继续降温至0-5℃搅拌1h，过滤，用甲醇和水混合液洗涤，鼓风干燥，得富马酸沃诺拉赞中间体I约100g。
实施例1 N-甲基-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ)
其结构如下所示：
该富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ的制备方法如下：
在干燥的10L三口瓶中依次加入10g富马酸沃诺拉赞中间体I、300mL四氢呋喃、搅拌下加入1g含量5％的钯碳，再加入300mL冰乙酸和2g无水硫酸钠；先用氮气连续置换3次，然后再用氢气连续置换3次，开始计时加氢气，反应温度为20-35℃；检测反应完毕后，再用氮气置换氢气4次，然后过滤，滤液降温10℃以下，滴加150mL水，过滤，收集滤饼，干燥，得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ7.2g，收率：77.3％；1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ(ppm)：2.81(s，3H)，6.38-7.06(s，2H)，7.10-7.63(m，4H)，7.89(m，1H)，1H未检出。
实施例2 N-甲基-1-[5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲胺(富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ)
其结构如下所示：
该富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ的制备方法如下：
把43g碘溶于70mL四氢呋喃配成溶液；将110mL四氢呋喃、22.5g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ加入到反应瓶中，通氮气置换，搅拌，降温；分批加入14g硼氢化钠，控制温度为-5-15℃，滴加碘的四氢呋喃溶液，控制体系温度-5-15℃，滴加完毕后，升温至15-25℃，搅拌1-1.5h；升温至55-65℃保温反应，反应3h，降温至-5-5℃，滴加4N盐酸50mL淬灭反应，控制温度-5-20℃；将体系温度升至35-45℃搅拌0.5-1h；35-45℃减压浓缩四氢呋喃得浓缩物；向浓缩物中加入100mL纯化水、100mL乙酸乙酯，控制温度10-20℃，滴加30％氢氧化钠溶液，调节pH为11-12，分出有机相，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液在45-50℃减压浓缩得17.5g油状物，收率83.2％。
实施例3 N-甲基-5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ)
其结构如下所示：
该富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ的制备方法如下：
在干燥的1L三口瓶中分别加入10g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ、350mL四氢呋喃，搅拌降温10℃以下，氮气保护下加入6.5g氢化钠，然后再加入25g15-冠醚-5，搅拌降温10℃以下，滴加含3-吡啶磺酰氯18g的四氢呋喃溶液100mL，滴完后控温5-10℃反应2h，升温至20-25℃保温30min，氮气保护下先滴加水淬灭，当没有气泡生成时倒入300mL水，搅拌10min，用1N盐酸调PH＝4，10℃以下搅拌至固化，抽滤，用乙腈水混合液(1:1)淋洗，抽干，50℃减压干燥，得浅黄至红色固体粉末11g，收率66.7％；
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ(ppm)：2.92(s，3H)，6.65-7.24(s，2H)，7.03-7.15(m，3H)，7.28-7.40(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.36-8.43(m，1H)，8.60-8.62(m，1H)，1H未检出。
实施例4富马酸沃诺拉赞的制备
500L反应瓶中依次加入30g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ、11.5g硼氢化钠和120mL四氢呋喃，室温下搅拌滴加57g三氟化硼四氢呋喃络合物溶液，滴毕控温50±5℃反应，约2h后TLC监控反应进程，直至原料斑点消失，反应毕，将反应液加至200L水中，然后缓慢加入200mL浓盐酸，加毕，控温50±5℃反应约2h，直至络合物酸解完全，控温50℃以下减压蒸除四氢呋喃，将残余物转入2000mL反应瓶中，依次加入250mL乙酸乙酯、250mL水，降温并控制温度在10℃以下滴加约40％NaOH溶液，至pH＝9～10，控温5±5℃搅拌反应30min，静置分液，收集乙酸乙酯层，水层用200mL×2次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用50mL×3次10％氯化钠水溶液洗涤，再用200mL水洗涤一次，乙酸乙酯层减压蒸馏，残液内剩余约50mL时停止，升温至50℃溶清，快速加入含9.5g富马酸的二甲基甲酰胺溶液，搅拌下45-50℃保温10min，自然降温至15℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，50-60℃鼓风干燥，得类白色固体粉末约30.8g，收率80％，熔点：203-204℃(熔融时分解)；
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ(ppm)：2.45(s，3H)，3.89(s，2H)，6.48(s，2H)，6.50(d，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.50-7.55(dd，1H)，7.60-7.63(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.87-7.90(dd，1H)，8.56-8.60(d，1H)，8.87-8.89(dd，1H)，10.86-10.89(s，2H)，1H未检出。
实施例5富马酸沃诺拉赞的制备
在干燥的10L三口瓶中依次加入23.4g富马酸沃诺拉赞中间体I、468mL四氢呋喃、搅拌下加入0.59g含量5％的钯碳，再加入13.2g冰乙酸和9.94g无水硫酸镁；先用氮气连续置换3次，然后再用氢气连续置换3次，开始计时加氢气，反应温度为25℃；检测反应完毕后，再用氮气置换氢气4次，然后过滤，滤液降温10℃以下，滴加150mL水，过滤，收集滤饼，干燥，得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ7.4g，收率：79.6％；
在干燥的1L三口瓶中分别加入21.8g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ、436mL乙腈，搅拌降温10℃以下，氮气保护下加入18.9g4-N，N-二甲基氨基吡啶，然后再加入36g15-冠醚-5，搅拌降温10℃以下，滴加含3-吡啶磺酰氯38.9g的四氢呋喃溶液100mL，滴完后控温5-10℃反应2h，升温至20-25℃保温30min，氮气保护下先滴加水淬灭，当没有气泡生成时倒入300mL水，搅拌10min，用1N盐酸调PH＝4，10℃以下搅拌至固化，抽滤，用乙腈水混合液(1:1)淋洗，抽干，50℃减压干燥，得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ，浅黄至红色固体粉末11.4g，收率69％；
500L反应瓶中依次加入35.9g富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ、10.8g硼氢化钠和718mL四氢呋喃，室温下搅拌滴加68g三氟化硼四氢呋喃络合物溶液，滴毕控温50±5℃反应，约2h后TLC监控反应进程，直至原料斑点消失，反应毕，将反应液加至200L水中，然后缓慢加入200mL浓盐酸，加毕，控温50±5℃反应约2h，直至络合物酸解完全，控温50℃以下减压蒸除四氢呋喃，将残余物转入2000mL反应瓶中，依次加入250mL乙酸乙酯、250mL水，降温并控制温度在10℃以下滴加约40％NaOH溶液，至pH＝9～10，控温5±5℃搅拌反应30min，静置分液，收集乙酸乙酯层，水层用200mL×2次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用50mL×3次10％氯化钠水溶液洗涤，再用200mL水洗涤一次，乙酸乙酯层减压蒸馏，残液内剩余约50mL时停止，升温至50℃溶清，快速加入含29g富马酸的二甲基甲酰胺溶液，搅拌下45-50℃保温10min，自然降温至15℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，50-60℃鼓风干燥，得类白色固体粉末31.7g，收率82.3％，总收率45.2％，富马酸沃诺拉赞纯度99.3％。
各实验步骤对富马酸沃诺拉赞中间体及富马酸沃诺拉赞收率的考察试验例1
考察不同的有机惰性溶剂、催化剂、有机酸和除水剂等对富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ收率的影响，其余的制备方法同实施例1，考察结果如表1所示。
表1不同反应因素对富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ收率的影响结果
从表1中可以看出，本发明选择不同的有机惰性溶剂、不同的有机酸、钯碳的含量及除水剂对富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ的收率具有显著影响，当影响有机惰性溶剂为四氢呋喃、催化剂为含量5％的钯碳、有机酸为冰乙酸并且除水剂选择无水硫酸钠时，制备富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ的收率可达到77％以上。
试验例2
考察不同的有机惰性溶剂、碱及反应条件等对富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ收率的影响，其余的制备方法同实施例3，考察结果如表2所示。
表2不同反应因素对富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ收率的影响结果
从表2中可以看出，本发明选择不同的有机惰性溶剂、不同的碱、吡啶-3-磺酰氯的用量对富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ的收率具有显著影响。
试验例3
考察不同的非质子有机惰性溶剂、还原剂体系及反应条件等对富马酸沃诺拉赞收率的影响，其余的制备方法同实施例4，考察结果如表3所示。
表3不同反应因素对富马酸沃诺拉赞收率的影响结果
从表3中可以看出，本发明选择不同的非质子有机惰性溶剂、不同的还原剂体系对富马酸沃诺拉赞的收率具有显著影响。