本发明涉及医药中间体的制备，尤其是涉及抗卵巢癌药物rucaparib(商品名rubraca)关键中间体1408282‐26‐7(casno.1408282‐26‐7)的制备方法
背景技术
rucaparib在美国2015年获得“突破性治疗”资格，作为单药治疗brca(breastcancersusceptibilitygene乳腺癌易感基因突变)的晚期卵巢癌，是首个获得该资格的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(parp)抑制剂。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(parp)是一类dna损伤检测酶，在dna损伤修复与细胞凋亡中发挥关键作用。多项研究表明parp是治疗肿瘤的良好靶点。
而rucaparib由其关键中间体casno.1408282‐26‐7,8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮(8‐fluoro‐4，5‐dihydro‐1h‐azepino[5,4,3‐cd]indol‐6(3h)‐one)出发经四步可以合成最终产品，如下所示：
而其关键中间体casno.1408282‐26‐7，8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮目前的合成路线一共有两条：
路线一：adamt.gillmore,*matthewbadland,clarel.crooketal.(org.processres.dev.2012,16,1897-1904)
路线二：耿元硕，胡拍，王欣，刘超，李志裕，(精细化工中间体，2012,42(5)：48-52)
上述两个路线都用硫酸和硝酸混酸硝化，造成大量酸性废水，废气污染；硝化反应为放热反应，反应速率快，极易反应失控，有很大的安全隐患；酯化用硫酸做催化剂，硫酸用量大，废水量大；所用原辅料价格较高，成本高；使用柱层析纯化，效率低，不利于大规模生产；反应总收率较低，造成产品成本很高。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供原料简便易得，合成路线简洁，生产操作方便，三废少，反应收率高，极大降低成本的rucaparib(商品名rubraca)的关键中间体casno.1408282‐26‐7,8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮(8‐fluoro‐4,5‐dihydro‐1h‐azepino[5,4,3‐cd]indol‐6(3h)‐one)的合成方法，
本发明所述抗卵巢癌药物rucaparib关键中间体1408282‐26‐7的制备方法包括以下步骤：
1)以醋酸和醋酸酐为溶剂，化合物1与硝酸钾反应，得到化合物2；所述化合物1的结构式如下：
所述化合物2的结构式如下：
在步骤1)，所述硝酸钾可采用粉末状硝酸钾；所述化合物1与硝酸钾的摩尔比可为1︰(1.0～1.5)；所述反应的温度可为-10～20℃，反应的时间可为2～10h，反应的温度优选0～20℃，反应的时间优选2～6h。
2)以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，加入催化剂，化合物2与三甲基硅基乙炔反应，得到化合物3；所述化合物3的结构式如下：
在步骤2)中，所述催化剂可选自双三苯基膦二氯化钯、三氟甲磺酸酐、三乙胺、三甲基硅基乙炔等中的一种；所述化合物2与催化剂的摩尔比可为1︰(1.2～2.0)；所述反应的温度可为20～80℃，反应的时间可为0.5～4h。
3)以甲醇为溶剂，10％钯碳为催化剂，化合物3与氢气反应，得到化合物4；所述化合物4的结构式如下：
在步骤3)中，所述化合物3与10％钯碳的质量比可为1︰(0.01～0.1)；所述反应的温度可为20～80℃，反应的时间可为2～12h。
4)以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，碘化亚铜为催化剂，化合物4反应后，得到化合物5；所述化合物5的结构式如下：
在步骤4)中，所述化合物4与碘化亚铜的摩尔比可为1︰(0.05～0.2)；所述反应的温度可为40～140℃，反应的时间可为4～24h。
5)以醋酸为溶剂，化合物5与硝基乙烯反应，得到化合物6；所述化合物6的结构式如下：
在步骤5)中，所述化合物5与硝基乙烯的摩尔比可为1︰(1.2～2.0)；所述反应的温度可为20～80℃，反应的时间可为6～24h。
6)以甲醇为溶剂，雷尼镍为催化剂，化合物6与氢气反应，得到化合物7，即抗卵巢癌药物rucaparib关键中间体1408282‐26‐7，所述抗卵巢癌药物rucaparib关键中间体1408282‐26‐7为白色固体，即抗卵巢癌药物rucaparib关键中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮；所述化合物7的结构式如下：
在步骤6)中，所述反应的温度可为20～80℃，常压至20个大气压下反应的时间可为6～24h。
所述抗卵巢癌药物rucaparib关键中间体1408282‐26‐7的制备方法的反应式如下：
本发明的有益效果如下：
1)本发明避免了硝硫混酸硝化反应，避免了废水废气排放，保障安全生产和环保。
2)原料易得成本低，便于工业化生产；
3)大大提高反应收率，优化反应路线，简化产品纯化步骤，利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
步骤一：将化合物1(17.0g，0.1mol)溶于80ml醋酸和40ml醋酸酐，降温至0℃，将粉末状的硝酸钾(10.1g，0.1mol)分批加入，加完后反应2h，过滤除去不溶物，将反应液倒入400ml冰水中，过滤，干燥，得到18.6g化合物2。
步骤二：将化合物2(18.6g，0.086mol)溶于150mln,n-二甲基甲酰胺，加入双三苯基膦二氯化钯(0.9g，5％质量比)，三氟甲磺酸酐(12.2g，0.043mol)，三乙胺(17.4g，0.172mol)，三甲基硅基乙炔(9.8g，0.10mol)，20℃下反应0.5h，过滤除去不溶物，将反应液倒入400ml水中，过滤，干燥，得到17.6g化合物3。
步骤三：将化合物3(17.6g，0.063mol)加入到150ml甲醇中，加入10％钯碳(0.18g，1％质量比)，通入氢气，20℃下反应2h，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物4粗品15.8g，不经纯化直接用于下步反应。
步骤四：将化合物4(15.8g，0.060mol)溶于150mln,n-二甲基甲酰胺中，加入碘化亚铜(0.57g，0.0030mol)，在40℃下反应4h，过滤除去不溶物，将反应液加入500ml水中，过滤，干燥，得到14.4g化合物5，不经纯化直接进行下步反应。
步骤五：将化合物5(14.4g，0.054mol)溶于150ml醋酸中，加入硝基乙烯(4.8g，0.065mol)，在20℃下反应6h，将反应液倒入600ml水中，过滤，干燥得到11.4g化合物6。
步骤六：将化合物6(11.4g，0.043mol)溶于110ml甲醇中，加入雷尼镍(1.1g，10％质量比)，在20℃下，常压下与氢气反应6h，过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到黄色固体，重结晶得到6.8g类白色固体8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮。
实施例2：
步骤一：将化合物1(17.0g，0.1mol)溶于80ml醋酸和40ml醋酸酐，降温至20℃，将粉末状的硝酸钾(15.2g，0.15mol)分批加入，加完后反应6h，过滤除去不溶物，将反应液倒入400ml冰水中，过滤，干燥，得到19.7g化合物2。
步骤二：将化合物2(19.7g，0.092mol)溶于170mln,n-二甲基甲酰胺，加入双三苯基膦二氯化钯(0.99g，5％质量比)，三氟甲磺酸酐(13.1g，0.046mol)，三乙胺(18.6g，0.184mol)，三甲基硅基乙炔(18.0g，0.184mol)，80℃下反应4h，过滤除去不溶物，将反应液倒入450ml水中，过滤，干燥，得到20.9g化合物3。
步骤三：将化合物3(20.9g，0.075mol)加入到170ml甲醇中，加入10％钯碳(2.09g，10％质量比)，通入氢气，80℃下反应12h，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物4粗品19.1g，不经纯化直接用于下步反应。
步骤四：将化合物4(19.1g，0.072mol)溶于180mln,n-二甲基甲酰胺中，加入碘化亚铜(2.7g，0.0144mol)，在140℃下反应24h，过滤除去不溶物，将反应液加入700ml水中，过滤，干燥，得到18.1g化合物5，不经纯化直接进行下步反应。
步骤五：将化合物5(18.1g，0.068mol)溶于180ml醋酸中，加入硝基乙烯(10g，0.136mol)，在80℃下反应24h，将反应液倒入720ml水中，过滤，干燥得到15.3g化合物6。
步骤六：将化合物6(15.3g，0.058mol)溶于150ml甲醇中，加入雷尼镍(1.5g，10％质量比)，在80℃下，20个大气压下与氢气反应24h，过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到黄色固体，重结晶得到9.8g类白色固体8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮。
实施例3：
步骤一：将化合物1(17.0g，0.1mol)溶于80ml醋酸和40ml醋酸酐，降温至10℃，将粉末状的硝酸钾(12.1g，0.12mol)分批加入，加完后反应2h，过滤除去不溶物，将反应液倒入400ml冰水中，过滤，干燥，得到20g化合物2。
步骤二：将化合物2(20g，0.093mol)溶于170mln,n-二甲基甲酰胺，加入双三苯基膦二氯化钯(1g，5％质量比)，三氟甲磺酸酐(13.3g，0.047mol)，三乙胺(18.8g，0.186mol)，三甲基硅基乙炔(14.6g，0.149mol)，50℃下反应2h，过滤除去不溶物，将反应液倒入450ml水中，过滤，干燥，得到21.6g化合物3。
步骤三：将化合物3(21.6g，0.077mol)加入到170ml甲醇中，加入10％钯碳(1.08g，5％质量比)，通入氢气，50℃下反应6h，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物4粗品19.4g，不经纯化直接用于下步反应。
步骤四：将化合物4(19.4g，0.073mol)溶于180mln,n-二甲基甲酰胺中，加入碘化亚铜(1.39g，0.0073mol)，在90℃下反应12h，过滤除去不溶物，将反应液加入700ml水中，过滤，干燥，得到18.3g化合物5，不经纯化直接进行下步反应。
步骤五：将化合物5(18.3g，0.069mol)溶于180ml醋酸中，加入硝基乙烯(8.1g，0.11mol)，在50℃下反应12h，将反应液倒入720ml水中，过滤，干燥得到15.5g化合物6。
步骤六：将化合物6(15.5g，0.059mol)溶于150ml甲醇中，加入雷尼镍(1.5g，10％质量比)，在50℃下，10个大气压下与氢气反应12h，过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到黄色固体，重结晶得到10.1g类白色固体8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6h-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮。