本发明涉及药物化学合成领域，特别涉及一种2，6-双(二乙醇胺)-4，8-二哌啶-嘧啶-[5，4-d]并嘧啶的合成方法。
背景技术
[2，4-d]-嘧啶的制备过程是现有技术，但这些技术中并没有使用乳清酸作为原料来合成。以乳清酸化学合成[2，4-d]-嘧啶的终产物包含一系列被取代的嘧啶并嘧啶化合物，这些化合物具有使冠状动脉扩张的药理作用，从可用于疾病治疗的观点出发，最有价值的化合物为2，6-双(二乙醇胺)-4，8-双哌啶衍生物，如化学式i。
德国专利说明书no.1116676(t10690ivd/12p)公开了第2，6，4，8位氨基取代的嘧啶并[5，4-d]-嘧啶的常用合成过程。上述德国专利及其延伸专利，(英国专利no.807826)中，其化合物合成过程中的必须步骤为：首先2，6，4，8-四氯嘧啶并嘧啶与哌啶反应，获得产物2，6-二氯-4，8-双哌啶-嘧啶并嘧啶，最后与二乙醇胺反应制得终产物。英国专利1383/55(序列号799177)则公开了通过羟基-嘧啶并嘧啶与三氯氧化磷反应制备2，6，4，8-四氯嘧啶并嘧啶的方法。
根据目前公开的方法，羟基嘧啶的合成是通过4-甲基-2-硫脲嘧啶进行硝化反应后，将产物还原为5-氨基-4-羧基-尿嘧啶酸，采用尿素对中间产物进行缩合制备2，6，4，8-四氧嘧啶并嘧啶(参考文献fischerandroch，ann.572，217-1951)。
通过上述列出的主要制备流程，在特殊工业领域还存在一些缺点和技术问题，其中一些问题涉及工业生产中的经济性原则，问题如下：
1)甲基硫氧嘧啶的硝化反应十分昂贵，主要由于原料的高消耗和反应产生无用的副产物，所以硝化硝化产物得率较低。
2)采用亚硫酸氢钠还原导致目的产物并非主产物而是作为副产物产出。
3)从四羟基-4-嘧啶-嘧啶的氯化反应(英国专利no.807826)开始，很难获得一个同源的均一产物，会有更多的副产物产生，不同卤化度的产物极大增加了目的产物纯化的难度，同时存在一些制备上的安全风险。
4)二乙醇胺与2，6-二氯-4，8-双哌啶-嘧啶并嘧啶之间的反应产物得率很低，使得此反应变得极其不经济，同时还存在一些制备上的安全风险。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题：针对目前2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶制备过程中存在的缺点和技术问题，本发明提供一种2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶的合成方法有效解决了这些问题和缺点。
为解决上述技术问题，本发明提供以下的技术方案：
一种2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶的合成方法，具体步骤如下：
(1)如化学式ii的乳清酸需要在低温下于二甲基甲酰胺中采用氯气进行氯化反应，以防止二氯化物的产生，反应温度为0～20℃。此反应产物唯一，产物为5-氯代乳清酸，如化学式iii。
(2)产物无须进一步纯化，可直接在室温下与浓缩液氨共同搅拌24h，这样操作，通过之前盐酸酸化，产物5-氨基乳清酸(化学式iv)具有较高的得率。
(3)5-氨基乳清酸(化学式iv)与尿素缩合后的产物为氧化尿酸，化学式v，可转化为二钠盐进行分离纯化。
(4)持续的氯化反应仅受pcl5的影响，且当二甲基甲酰胺存在时，产物唯一，为2,4,6,8-四氯氧化尿酸(vi)。
(5)产物vi即2,4,6,8-四氯氧化尿酸与哌啶反应获得产物vii，即2,6-二氯-4,8-双哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶。
(6)化合物vii与氨和环氧乙烷反应后获得终产物，化学式为(i)：
(7)通过初步蒸发和溶剂回收，目的产物(i)作为均一的化合物具有85％的产率，可被直接用于工业生产中。
本发明获得的有益效果：
本发明提供了一种制备2，6-双(二乙醇胺)-4，8-二哌啶-嘧啶-[5，4-d]并嘧啶的方法，采用乳清酸作为起始原料，与现有技术的起始物质完全不同，省去了二乙醇胺的使用，从而获得的终产物为均一的目的产物，目的产物为化学式i，同时，终产物得率的提高使本发明在工业生产上变得经济实用。
具体实施方式
下面通过对实施例的描述，对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解。
实施例1：2，6-双(二乙醇胺)-4，8-二哌啶-嘧啶-[5，4d]-并嘧啶的制备
具体步骤如下：
(1)5-氯乳清酸的制备
将14.7g的乳清酸(0.1mol)加入1470ml的二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，加入7g氯气后反应2h，氯化反应时，反应釜外部采用冰水混合物进行冷却降温，保持反应釜内的温度始终低于10℃。利用真空蒸馏法去除大部分的溶剂，产物加入10wt％naoh溶液500ml，终止酸化。最终获得15.887g单氯乳清酸，熔点及降解温度为32～33℃。
(2)5-氨基乳清酸的制备
将18.1g(0.1mol)的实施例1中的单氯乳清酸与27wt％的氨水混合，混合物搅拌反应12h后边搅拌边加入3m的浓盐酸，中和至ph7.0，两小时后过滤，获得5-氨基乳清酸固体粉末16.334g。
(3)氧化尿酸(c6h4o4n4＝196.1)的制备
将439g尿素投入一个开放式的反应釜，反应釜置于热油槽上加热，油槽加热至140℃，此时尿素融化，加入100g干燥的粉末状5-氨基乳清酸，将反应釜内部温度迅速抬升至180℃，维持20min，反应期间保持100rpm搅拌状态并控制内部温度恒定，反应获得流动性强的黄绿色熔融物。
最后，油槽被加热至230～240℃，反应釜内部温度为200～210℃，反应30min,碱性蒸汽挥发后，熔化物变的原来越粘稠，最后使得转子无法转动。此时仍然需要采用其他方式继续搅拌或混合，因为冷却的过程中反应仍然在进行，如果必须停止搅拌，则必须移开油槽停止加热，冷却至室温。产物冷却后会变得非常硬，并紧密粘附在反应容器的壁上，重新加热后，内容物又会崩解为砂浆状，在随后的操作中，产物必须为粗粉状。
将5.9l蒸馏水在一个搪瓷容器中加热至沸腾，加入72cc的30％盐酸和上述产物，沸腾的混合物通过一个非常宽大的布氏漏斗过滤，过滤时用大约500cc的沸腾蒸馏水冲洗，收集沉淀，100摄氏度下干燥沉淀，产物得率为85.2％(对比重量为投入的5-氨基乳清酸)。
(4)产物氧化尿酸被转化为无水二钠盐，用于后续氯化反应。
纯化时采用naoh溶液，10l水加入一个搪瓷水壶中，加热至沸腾后加入500gnaoh固体，保持沸腾状态下继续加入实施例3的产物氧化尿酸，待所有的氧化尿酸都溶解后，混合物采用活性炭脱色并继续煮沸5分钟，随后采用布氏漏斗过滤，过滤物呈现很强的蓝色荧光，过滤物表面，二钠盐沉淀几乎瞬间形成一层亮黄粉色的薄片，过滤物避光放置12小时后进行收集。
但是，溶解的氧化尿酸只有大约一半成为二钠盐形式(100度干燥后重量为58.94g)，脱水二钠盐呈现金黄色。溶液中剩余的氧化尿酸通过将滤液煮沸后加入冰醋酸进行弱酸化后完全回收。
(5)2，4，6，8-四氯-嘧啶-[5，4d]并嘧啶(c6cl4n4，分子量270)的制备
将60g二甲基甲酰胺和500cc新鲜蒸馏制得的氯氧磷(pocl)，加入一个1l的多颈瓶中，多颈瓶上连接有一个具有矿物油阀的中央搅拌装置、一个长回流冷却装置、一个进料口和一个防潮装置，通过流动水进行冷却，多颈瓶被固定在一个加热油槽上，在一定时间段进行搅拌。
将12g脱水氧化尿酸二钠盐加入多颈瓶中，油槽加热至140～150℃，保持多颈瓶内的液体在106～108℃剧烈沸腾，同时液体蒸发回流。保持106～108℃反应6h后移开搅拌装置和阀门，接入一个直径5毫米的毛细管(因为反应期间会很快出现沉淀，导致堵塞毛细管)，用分离冷却装置替换回流冷却装置。
分离冷却装置采用25～28mm的真空水泵，保持油槽温度在60～70℃进行蒸馏操作，当460～480cc的液体被蒸发，蒸馏操作完成后收集剩余物，此时多颈瓶必须被冷却，因为氧化氯磷会进入泵中。多颈瓶在200～300g碎冰中旋转快速冷却，在碎冰完全融化后，采用多孔玻璃漏斗过滤液体，用少量水冲洗沉淀，产物挤压后尽快在koh上真空干燥。
干燥12h后，产物被转移至一个1l的瓶中，加入大约750cc的氯仿，蒸馏至氯仿完全挥发，剩余物在一个多孔板上加热过滤，并采用无水chcl3冲洗，收集氯仿溶液，将氯仿溶液常压浓缩，继而进行真空浓缩，获得绝干的金黄色和红色残留物，将红色残留物从瓶中移除。
产物在一个金属板上熔化，温度为200～250℃，(快速加热至200℃)。产物溶解于普通有机溶剂，如：氯仿、粗苯，醚，丙酮和二恶烷。
(6)2，6-二氯-4，8-二哌啶-嘧啶并[5，4-d]-嘧啶的制备
在一个容量为100cc的4颈瓶上连接一个矿物油阀旋转装置、一个浸渍温度计、一个排气口和一个干燥管，在瓶中加入7g哌啶和30cc无水乙醇，然后边搅拌边加入2.7g的四氯嘧啶并嘧啶。
将反应温度升高至32～35℃，产生中等量的碱性蒸汽。粉末反应时逐渐由黄色-金色-红色的晶体粉末转变为透明的颗粒状粉末，四氯化合物在30分钟内逐渐添加完成，持续搅拌反应混合物90分钟，然后静置24h，反应完成后可以观察到在亮橘黄色液体里有亮黄色粉末，静置时液体颜色变得更加鲜艳。
过滤收集沉淀，并用无水乙醇冲洗，获得一种未知熔点的黄色粉末3.224g，其在180℃时软化，并在240℃时快速融化和分解。
黄色粉末加入0℃预冷的30cc的二甲基甲酰胺进行纯化，二甲基甲酰胺变为深红色，采用真空抽滤装置抽滤收集沉淀，用10cc无水乙醇冲洗去除残留的二甲基甲酰胺，产物的重量小于原始物料重量的一半，熔点提升至245～255℃，并在225℃时发生软化。
以哌啶衍生物计，两个氯化反应和随后与哌啶的反应平均产率27～29％，其中氯化反应阶段使用的氧化尿酸为其干燥的二钠盐形式。
(7)2，6-双(二乙醇胺)-4，8-二哌啶-嘧啶-[5，4d]-并嘧啶的制备
0℃，1.5mpa高压下，在甲醇为溶剂的氨饱和溶液中加入36.7g实施例6的终产物，将反应混合物加热至70℃，保持恒温反应3h，冷却混合物，使溶剂几乎完全蒸发，向澄清溶液中加入乙酸，持续冷却并保持温度在10℃，45min后，加入8个当量的环氧乙烷，继续持续搅拌2h，溶剂蒸发后，将混合物溶于水中，布氏漏斗过滤并用0.1m的nahco3溶液冲洗收集滤液，然后将滤液在纯乙酸乙酯中进行结晶，获得纯产物。获得42～43g纯产物，熔点162℃，总产物平均得率为84.29％。
综上所述，本发明提供了一种制备2，6-双(二乙醇胺)-4，8-二哌啶-嘧啶-[5，4-d]并嘧啶的方法，采用乳清酸作为起始原料，与现有技术的起始物质完全不同，省去了二乙醇胺的使用，从而获得的终产物为均一的目的产物，目的产物为化学式i，同时，终产物得率的提高使本发明在工业生产上变得经济实用。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内；本发明未涉及的技术均可通过现有技术加以实现。