本申请要求2017年5月25日提交的美国专利申请号62/511,210的权益，该专利申请通过引用以其全文并入于此。
本公开内容涉及蛋白激酶抑制剂化合物和所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在药物组合物和医学中的用途。
背景技术
本公开内容涉及蛋白激酶抑制剂化合物和所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在药物组合物和医学中的用途。
技术实现要素：
本公开内容涉及多种固态形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺及其制备方法。这类形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺用于治疗癌症、免疫病症和炎症。
本文提供了一种组合物，其包含非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a，该晶体2-丙醇溶剂化物形式a的特征为在18.1的2θ值处的x射线衍射谱反射。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b，该晶体水合物形式b的特征为在16.3的2θ值处的x射线衍射谱反射。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d，该晶体水合物形式d的特征为在17.9的2θ值处的x射线衍射谱反射。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l，该晶体水合物形式l的特征为在17.3的2θ值处的x射线衍射谱反射。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式g，该晶体水合物形式g的特征为在4.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式h，该晶体水合物形式h的特征为在4.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式i，该晶体水合物形式i的特征为在15.7的2θ值处的x射线衍射谱反射。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物基本不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物基本不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
本文提供了一种药物组合物，其包含非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种药物组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种药物组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种药物组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种药物组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种药物组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种药物组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文提供了一种药物组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本发明的特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将获得对本发明的特征的更好的理解，在这些附图中：
图1示出了非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的x射线粉末衍射图；
图2a示出了非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的差示扫描量热图；
图2b示出了非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的热重分析图；
图3示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的x射线粉末衍射图；
图4示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的不含注释的x射线粉末衍射图；
图5示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的差示扫描量热法热谱图；
图6示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的热重分析热谱图；
图7示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的不含注释的红外光谱；
图8示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的红外光谱，其中在所有波数处用数字标识峰；
图9示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的红外光谱，其中在低波数处用数字标识峰；
图10示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的x射线粉末衍射图，其中用数字标识峰；
图11示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的不含注释的x射线粉末衍射图；
图12示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的差示扫描量热法热谱图；
图13示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的热重分析热谱图；
图14示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的红外光谱；
图15示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的不含注释的拉曼光谱；
图16示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的拉曼光谱，其中用数字标识峰；
图17示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的x射线粉末衍射图，其中用数字标识峰；
图18示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的不含注释的x射线粉末衍射图；
图19示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的差示扫描量热法热谱图；
图20示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的热重分析热谱图；
图21示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的红外光谱；
图22示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的不含注释的拉曼光谱；
图23示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的拉曼光谱，其中用数字标识峰；
图24示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的x射线粉末衍射图，其中用数字标识峰；
图25示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的不含注释的x射线粉末衍射图；
图26示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的差示扫描量热法热谱图；
图27示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的热重分析热谱图；
图28示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的红外光谱；
图29示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的不含注释的拉曼光谱；
图30示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的拉曼光谱，其中用数字标识峰；
图31示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g的x射线粉末衍射图，其中用数字标识峰；
图32示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g的不含注释的x射线粉末衍射图；
图33示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g的差示扫描量热法热谱图；
图34示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g的热重分析热谱图；
图35示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h的x射线粉末衍射图，其中用数字标识峰；
图36示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h的不含注释的x射线粉末衍射图；
图37示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h的差示扫描量热法热谱图；
图38示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h的热重分析热谱图；
图39示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i的x射线粉末衍射图，其中用数字标识峰；
图40示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i的不含注释的x射线粉末衍射图；
图41示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i的差示扫描量热法热谱图；
图42示出了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i的热重分析热谱图；
图43示出了用于实施例18中分离实验的“输入固体”的x射线粉末衍射图，该“输入固体”为非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
图44示出了在实施例18a中层析之后与ch3cn分离的固体的x射线粉末衍射图；
图45示出了在实施例18b中层析和18°8下蒸发过夜之后与9:1ch3cn/水分离的输入固体(顶部)与湿固体(底部)的x射线粉末衍射图比较，其显示了分离固体的部分结晶形式；
图46示出了在实施例18b中层析和18°8下蒸发过夜以及随后进一步在35°5下蒸发之后与9:1ch3cn/水分离的输入固体(顶部)与干固体(底部)的x射线粉末衍射图比较，其显示了分离固体的部分结晶形式；
图47示出了在实施例18c中层析和18℃下蒸发过夜之后与1:9ch3cn/水分离的输入固体(顶部)与湿固体(底部)的x射线粉末衍射图比较，其显示了分离固体的高度结晶形式；
图48示出了在实施例18c中层析和18和实下蒸发过夜以及随后进一步在35过夜下蒸发之后与1:9ch3cn/水分离的输入固体(顶部)与干固体(底部)的x射线粉末衍射图比较，其显示了分离固体的高度结晶形式；以及
图49示出了从实施例18b分离的湿固体(顶部)、从实施例18c分离的湿固体(中间)和5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l(底部)的x射线粉末衍射图比较的放大图，其表明实施例18b和实施例18c中分离的固体形式对应于晶体水合物形式l。
具体实施方式
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员来说显而易见的是，这样的实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员现将在不偏离本发明的情况下想到许多变化、改变和替换。应理解，本文描述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在由以下权利要求书限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
化合物(为激酶抑制剂)具有提供治疗上有效的药物组合物的潜力，该组合物预期具有针对激酶相关病况或病症，如癌症和其他增生性病症的治疗的有益且改进的药学特性。
本文讨论了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺并在本文中将其称为化合物1。化合物1先前已描述于wo2008/096260以及相关专利和专利申请，例如us8,183,255、us8,877,761、us9,518,060和美国专利申请15/376,279中，每一个申请均通过引用以其全文并入本文。
5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺
化合物1引起的蛋白激酶c(pkc)抑制的汇总在表1中提供。用于这些测定的方法已有描述(grant等人2010,eurjpharmacol.627:16-25)。化合物1是传统pkc酶的强力的、atp竞争性并且可逆的抑制剂，其对于重组pkcβ的ki＝5.3nm并且对于重组pkcα的ki＝10.4nm。它还是新型同工型pkcθ的强力抑制剂，ic50＝25.6nm。此外，它对传统同工型pkcγ显示出一定的效力，ic50＝57.5nm。另外，如对这些同工型的较低效力所显示的(表1)，它对pkc的传统、新型和非典型同工型的其他成员显示出高度的选择性。化合物1不显著抑制pkcδ。
表1
作为pkc的选择性抑制剂，化合物1用于病况如癌症、免疫病症和炎症的治疗，在所述病况中pkc已被证明在病理学中发挥作用。在开发化合物1作为这类疾病和病症的有用疗法的过程中的两个关键方面是用于制备化合物1的实用方法的发现，和化合物1的药学上可接受的形式和包含所述形式的药物组合物的发现。
如本文所用的术语“非晶形”或“非晶形固体形式”是指基本不含任何晶体固态形式的固体形式。一个实施方案提供了一种组合物，其中“基本不含”意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本不含意指无法检测到的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。
如本文所用的术语“晶体”、“高度结晶”、“晶体固体形式”或“高度结晶固体形式”是指基本不含任何非晶形固态形式的固体形式。在一些实施方案中，晶体固体形式为单一的固态形式，例如，晶体形式a。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本不含意指无法检测到的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。
如本文所用的术语“部分结晶”或“部分结晶物质”是指两种或更多种固态形式的混合物。在一些实施方案中，部分结晶是指非晶形固体形式和至少一种晶体固体形式的混合物。部分结晶物质不是非晶形。
在一些实施方案中，固体形式的结晶度通过x射线粉末衍射(xrpd)来测定。在一些实施方案中，固体形式的结晶度通过固态nmr来测定。
本文提供了非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺呈现出如图1所示的x射线粉末衍射图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺呈现出图2a所示的差示扫描量热图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺呈现出图2b所示的热重分析图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺在环境温度下36个月内是稳定的。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺在环境温度下60个月内是稳定的。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺在环境温度下36个月内保持非晶形。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺在环境温度下60个月内保持非晶形。
一个实施方案提供了一种组合物，其中非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的稳定性通过x射线粉末衍射图进行测定。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a呈现出如图3所示的x射线粉末衍射图。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a，该晶体2-丙醇溶剂化物形式a的特征为在18.1的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在6.8、15.3和22.1的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在12.9、13.6、15.7、17.2、21.2、21.7、22.8和28.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a呈现出如图5所示的差示扫描量热图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a呈现出如图6所示的热重分析图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a呈现出如图7、图8或图9所示的红外光谱。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b呈现出如图10所示的x射线粉末衍射图。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b，该晶体水合物形式b的特征为在16.3的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在9.0、10.9和15.0的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在6.8、9.2、11.3、14.8、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b呈现出如图12所示的差示扫描量热图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b呈现出如图13所示的热重分析图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b呈现出如图14所示的红外光谱。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d呈现出如图17所示的x射线粉末衍射图。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d，该晶体水合物形式d的特征为在17.9的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在8.3、14.0和20.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在5.5、8.3、10.5、13.6、16.7、18.1、18.7、23.9、24.8和28.2的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d呈现出如图19所示的差示扫描量热图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d呈现出如图20所示的热重分析图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d呈现出如图21所示的红外光谱。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l呈现出如图24所示的x射线粉末衍射图。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l，该晶体水合物形式l的特征为在17.3的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在7.3、7.7、8.4、11.2、13.9、17.8和23.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在5.7、8.7、12.0、14.3、16.0、16.5、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1和22.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l呈现出如图26所示的差示扫描量热图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l呈现出如图27所示的热重分析图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l呈现出如图28所示的红外光谱。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式g。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g呈现出如图31所示的x射线粉末衍射图。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式g，该晶体水合物形式g的特征为在4.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在6.4、10.2、12.8、13.0、14.0、17.5、17.8、18.6和19.1的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在6.2、11.2、14.5、15.5、16.0、18.0、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g呈现出如图33所示的差示扫描量热图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g呈现出如图34所示的热重分析图。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式h。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h呈现出如图35所示的x射线粉末衍射图。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h，该晶体水合物形式h的特征为在4.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在12.6、12.9、13.1、14.1、16.7、17.7、18.1和18.9的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在3.1、3.7、4.9、5.3、10.0、11.1、13.3、15.3、17.5、22.3和25.2的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h呈现出如图37所示的差示扫描量热图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h呈现出如图38所示的热重分析图。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式i。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i呈现出如图39所示的x射线粉末衍射图。
本文提供了一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i，该晶体水合物形式i的特征为在15.7的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在8.8、10.0、10.5、11.5、12.4、13.4、16.3、16.4、17.6和22.0的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在5.5、11.0、17.2、19.3、19.9、21.3、23.1、23.5和25.0的2θ值处的x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i呈现出如图41所示的差示扫描量热图。
一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i呈现出如图42所示的热重分析图。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的马来酸盐。
本文提供了5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的富马酸盐。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物实质不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物基本不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.05％(w/w)。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物实质不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物基本不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯无法检测到。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物不含杂质。在一些实施方案中，所述化合物不含结构上与其有关的杂质。本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物实质不含杂质。在一些实施方案中，所述化合物实质不含结构上与其有关的杂质。
本文提供了化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物基本不含杂质。在一些实施方案中，所述化合物基本不含结构上与其有关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量无法检测到。
一个实施方案提供了一种组合物，其中基本不含意指少于约10％(w/w)、少于约9％(w/w)、少于约8％(w/w)、少于约7％(w/w)、少于约6％(w/w)、少于约5％(w/w)、少于约4.75％(w/w)、少于约4.5％(w/w)、少于约4.25％(w/w)、少于约4％(w/w)、少于约3.75％(w/w)、少于约3.5％(w/w)、少于约3.25％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约2.75％(w/w)、少于约2.5％(w/w)、少于约2.25％(w/w)、少于约2％(w/w)、少于约1.75％(w/w)、少于约1.5％(w/w)、少于约1.25％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.9％(w/w)、少于约0.8％(w/w)、少于约0.7％(w/w)、少于约0.6％(w/w)、少于约0.5％(w/w)、少于约0.4％(w/w)、少于约0.3％(w/w)、少于约0.25％(w/w)、少于约0.20％(w/w)、少于约0.15％(w/w)、少于约0.1％(w/w)、少于约0.08％(w/w)或少于约0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本不含意指无法检测到的量。一个实施方案提供了一种组合物，其中基本不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。
非晶形固体形式
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b。本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量无法检测到。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量在其x射线衍射谱中无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量无法检测到。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的量在其x射线衍射谱中无法检测到。
本文提供了非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的组合物，其中x射线衍射谱没有可检测的反射。一个实施方案提供了一种组合物，该组合物的x射线衍射谱在16.3的2θ值处没有反射。一个实施方案提供了一种组合物，该组合物的x射线衍射谱在17.3的2θ值处没有反射。一个实施方案提供了一种组合物，该组合物的x射线衍射谱在17.9的2θ值处没有反射。一个实施方案提供了一种组合物，该组合物的x射线衍射谱在18.1的2θ值处没有反射。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含杂质。在一些实施方案中，所述化合物不含结构上与其有关的杂质。本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含杂质。在一些实施方案中，所述化合物实质不含结构上与其有关的杂质。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含杂质。在一些实施方案中，所述化合物基本不含结构上与其有关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含溶剂。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于1.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于1.0当量。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含水。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于7.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于7.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于6.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于6.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于5.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于5.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于7.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于7.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于6.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于6.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于5.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于5.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于1.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于1.0当量。
本文提供了一种组合物，其中非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺包含少量的水。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为1.5％(w/w)至7.0％(w/w)的水。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为2.0％(w/w)至6.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为2.2％(w/w)至5.9％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为2.4％(w/w)至5.8％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为2.5％(w/w)至5.7％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为2.7％(w/w)至5.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为0.25当量至3.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为0.5当量至2.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为0.75当量至2.25当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量为1.0当量至2.0当量。
晶体水合物形式b
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b实质不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b基本不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b实质不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b基本不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b实质不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b基本不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b实质不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b基本不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物不含结构上相关的杂质。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b实质不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物实质不含结构上相关的杂质。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b基本不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物基本不含结构上相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b基本不含溶剂。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于1.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于1.0当量。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b基本不含水。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于7.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于7.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于6.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于6.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于5.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于5.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于7.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于7.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于6.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于6.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于5.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于5.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于1.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于1.0当量。
晶体水合物形式d
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d实质不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d基本不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d实质不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d基本不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b实质不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b基本不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物不含结构上相关的杂质。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d实质不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物实质不含结构上相关的杂质。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d基本不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物基本不含结构上相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d基本不含溶剂。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于1.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于1.0当量。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d基本不含水。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于7.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于7.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于6.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于6.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于5.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于5.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于7.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于7.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于6.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于6.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于5.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于5.0％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量少于1.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中水的量不大于1.0当量。
晶体2-丙醇溶剂化物形式a
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a实质不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a基本不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a实质不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a基本不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯各自不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中所述5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a实质不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a基本不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物不含结构上相关的杂质。本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a实质不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物实质不含结构上相关的杂质。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a基本不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物基本不含结构上相关的杂质。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量少于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于1％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.4％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.3％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.25％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.08％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量不大于0.05％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中杂质的量无法检测到。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a基本不含溶剂。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量少于1.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中溶剂的量不大于1.0当量。
本文提供了一种组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a基本不含2-丙醇。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量少于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量少于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量少于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量少于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量不大于20％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量不大于15％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量不大于10％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量不大于5％(w/w)。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量少于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量少于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量少于1.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量不大于2.0当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量不大于1.5当量。一个实施方案提供了一种组合物，其中2-丙醇的量不大于1.0当量。
药物组合物
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的马来酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式g和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式g或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式h和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式h或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式i和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。本文还提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体固体形式i或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物不含结构上相关的杂质。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物实质不含结构上相关的杂质。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含杂质。在一些实施方案中，所述组合物基本不含结构上相关的杂质。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺实质不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于20％的溶剂(w/w)。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于15％的溶剂(w/w)。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于10％的溶剂(w/w)。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于5％的溶剂(w/w)。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于20％的水(w/w)。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于15％的水(w/w)。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于10％的水(w/w)。一个实施方案提供了一种药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于5％的水(w/w)。
本文提供了包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的任何药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在各个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。
本文提供了薄膜包衣剂型的药物组合物，其包含活性成分和一种或多种压片赋形剂的组合，以利用常规压片工艺形成片剂核并随后对核进行包衣。可使用常规制粒法例如湿法或干法制粒，以及任选的颗粒粉碎和后续的压缩和包衣来生产片剂核。
本文提供的药物组合物可一次性施用或以一定的时间间隔多次施用。可以理解的是，精确的剂量和治疗持续时间可随着正在治疗的患者的年龄、体重和病况而变化，并且可凭经验利用已知的测试方案确定或通过由体内或体外测试或诊断数据外推来确定。可以进一步理解的是，任何特定的个体具体给药方案应根据个体需要以及施用制剂或监督制剂的施用的人的专业判断随时间进行调整。
在患者的病况没有改善的情况下，经医生斟酌决定，所述组合可长期(即在延长的时间段内，包括在患者的整个生命存续期间)施用，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。在患者的状态改善的情况下，经医生斟酌决定，所述组合的施用可持续地给予或暂时中止一定的时间(即，“休药期”)。在一些实施方案中，一旦患者的病况发生改善，则在必要时施用维持剂量。随后，施用的剂量或频率或此二者可作为症状的函数而减少至一定水平，在该水平下疾病、病症或病况的改善得以保持。
通常可对治疗剂量进行滴定来使安全性和功效最佳化。典型地，来自体外研究的量-效关系最初可提供对于患者施用的适当剂量的有用指导。动物模型的研究通常也可用于关于根据本公开内容的治疗的有效剂量方面的指导。关于治疗方案，应当理解的是，待施用的剂量将取决于若干因素，包括施用的特定药剂、施用途径、特定患者的状况等。这些参数的确定完全在本领域技术人员的范围之内。这些考虑因素以及有效制剂和施用程序是本领域公知的并且描述在标准教科书中。
将本文提供的药物组合物以用于口服给药的各种剂型进行配制。可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备这些剂型(参见，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,loydv.,jr,allen编著,pharmaceuticalpress.:newyork,ny,2002；第22卷)。
如本文所用，口服给药还包括含服、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭、糖果锭剂、扁囊剂、团粒、药用口香糖、颗粒、整装粉剂和泡腾或非泡腾粉剂或颗粒。除了活性成分之外，药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和调味剂。在一些实施方案中，口服剂型为片剂、胶囊或丸剂。
在进一步的实施方案中，本文提供的药物组合物可作为压缩片剂、片剂磨碎物、咀嚼糖锭、快速溶解的片剂、复压片或肠溶片剂、糖衣片剂或薄膜包衣片剂提供。肠溶片剂是用某种物质包衣的压缩片剂，所述物质抵抗胃酸的作用但在肠内溶解或崩解，从而使活性成分免受胃部酸性环境的影响。
片剂剂型可由粉末、晶体或颗粒形式的活性成分，单独地或与一种或多种本文所述载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。调味剂和甜味剂在咀嚼片剂和糖锭的形成中尤其有用。
本文提供的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，其可由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干充胶囊，由两部分组成，一部分套在另一部分上，从而完全包封活性成分。软弹性胶囊为软的球状壳，如明胶壳，其通过添加甘油、山梨醇或类似的多元醇进行增塑。可将本文提供的液体、半固体和固体剂型包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯的溶液和悬浮液。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以产生有益的或所需的临床结果的量。有效量可以以一次或多次给药的形式来施用。有效量通常足以缓和、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。
本公开内容涉及多种固态形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺及其制备方法。这类形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺用于治疗癌症、免疫病症和炎症。在一个实施方案中，本文公开的多种固态形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺用于炎性病症如葡萄膜炎的治疗。
本发明提供了包括但不限于以下实施方案：
1.一种组合物，其包含非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺呈现出如图1所示的x射线粉末衍射图。
3.根据实施方案1所述的组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺呈现出图2a所示的热重分析图。
4.根据实施方案1所述的组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺呈现出图2b所示的热重分析图。
5.根据实施方案1所述的组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺在环境温度下36个月内是稳定的。
6.根据实施方案1所述的组合物，其中所述非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺在环境温度下36个月内保持非晶形。
7.根据实施方案5或6所述的组合物，其中非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的稳定性通过所述x射线粉末衍射图进行测定。
8.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a。
9.根据实施方案8所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a呈现出如图3所示的x射线粉末衍射图。
10.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a，该晶体2-丙醇溶剂化物形式a的特征为在18.1的2θ值处的x射线衍射谱反射。
11.根据实施方案10所述的组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在6.8、15.3和22.1的2θ值处的x射线衍射谱反射。
12.根据实施方案10或11所述的组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在12.9、13.6、15.7、17.2、21.2、21.7、22.8和28.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
13.根据实施方案10或11所述的组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
14.根据实施方案10或11所述的组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
15.根据实施方案10或11所述的组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
16.根据实施方案10或11所述的组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
17.根据实施方案10或11所述的组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
18.根据实施方案10或11所述的组合物，其中所述晶体形式a的进一步的特征为在选自6.8、12.9、13.6、15.3、15.7、17.2、18.1、21.2、21.7、22.1、22.8和28.4的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
19.根据实施方案8所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a呈现出如图5所示的差示扫描量热图。
20.根据实施方案8所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a呈现出如图6所示的热重分析图。
21.根据实施方案8所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a呈现出如图7、图8或图9所示的红外光谱。
22.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b。
23.根据实施方案22所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b呈现出如图10所示的x射线粉末衍射图。
24.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b，该晶体水合物形式b的特征为在16.3的2θ值处的x射线衍射谱反射。
25.根据实施方案24所述的组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在9.0、10.9和15.0的2θ值处的x射线衍射谱反射。
26.根据实施方案24或25所述的组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在6.8、9.2、11.3、14.8、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的x射线衍射谱反射。
27.根据实施方案24或25所述的组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
28.根据实施方案24或25所述的组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
29.根据实施方案24或25所述的组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
30.根据实施方案24或25所述的组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
31.根据实施方案24或25所述的组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
32.根据实施方案24或25所述的组合物，其中所述晶体形式b的进一步的特征为在选自6.8、9.0、9.2、10.9、11.3、14.8、15.0、16.3、19.4、20.0、22.1、23.0和26.8的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
33.根据实施方案22所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b呈现出如图12所示的差示扫描量热图。
34.根据实施方案22所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b呈现出如图13所示的热重分析图。
35.根据实施方案22所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b呈现出如图14所示的红外光谱。
36.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
37.根据实施方案36所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d呈现出如图17所示的x射线粉末衍射图。
38.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d，该晶体水合物形式d的特征为在17.9的2θ值处的x射线衍射谱反射。
39.根据实施方案38所述的组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在8.3、14.0和20.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
40.根据实施方案38或39所述的组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在5.5、8.3、10.5、13.6、16.7、18.1、18.7、23.9、24.8和28.2的2θ值处的x射线衍射谱反射。
41.根据实施方案38或39所述的组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
42.根据实施方案38或39所述的组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
43.根据实施方案38或39所述的组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
44.根据实施方案38或39所述的组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
45.根据实施方案38或39所述的组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
46.根据实施方案38或39所述的组合物，其中所述晶体形式d的进一步的特征为在选自5.5、8.3、10.5、13.6、14.0、16.7、17.9、18.1、18.7、20.4、23.9、24.8和28.2的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
47.根据实施方案36所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d呈现出如图19所示的差示扫描量热图。
48.根据实施方案36所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d呈现出如图20所示的热重分析图。
49.根据实施方案36所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d呈现出如图21所示的红外光谱。
50.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l。
51.根据实施方案50所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l呈现出如图24所示的x射线粉末衍射图。
52.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l，该晶体水合物形式l的特征为在17.3的2θ值处的x射线衍射谱反射。
53.根据实施方案52所述的组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在7.3、7.7、8.4、11.2、13.9、17.8和23.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
54.根据实施方案52或53所述的组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在5.7、8.7、12.0、14.3、16.0、16.5、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1和22.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
55.根据实施方案52或53所述的组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
56.根据实施方案52或53所述的组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
57.根据实施方案52或53所述的组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
58.根据实施方案52或53所述的组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
59.根据实施方案52或53所述的组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
60.根据实施方案52或53所述的组合物，其中所述晶体形式l的进一步的特征为在选自5.7、7.3、7.7、8.4、8.7、11.2、12.0、13.9、14.3、16.0、16.5、17.3、17.6、17.8、19.0、20.3、21.1、23.4和22.4的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
61.根据实施方案50所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l呈现出如图26所示的差示扫描量热图。
62.根据实施方案50所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l呈现出如图27所示的热重分析图。
63.根据实施方案50所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l呈现出如图28所示的红外光谱。
64.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g。
65.根据实施方案64所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g呈现出如图31所示的x射线粉末衍射图。
66.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式g，该晶体水合物形式g的特征为在4.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
67.根据实施方案66所述的组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在6.4、10.2、12.8、13.0、14.0、17.5、17.8、18.6和19.1的2θ值处的x射线衍射谱反射。
68.根据实施方案66或67所述的组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在6.2、11.2、14.5、15.5、16.0、18.0、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
69.根据实施方案66或67所述的组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
70.根据实施方案66或67所述的组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
71.根据实施方案66或67所述的组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
72.根据实施方案66或67所述的组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
73.根据实施方案66或67所述的组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
74.根据实施方案66或67所述的组合物，其中所述晶体形式g的进一步的特征为在选自4.4、6.2、6.4、10.2、11.2、12.8、13.0、14.0、14.5、15.5、16.0、17.5、17.8、18.0、18.6、19.1、20.6、22.6、22.9和28.4的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
75.根据实施方案65所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g呈现出如图33所示的差示扫描量热图。
76.根据实施方案65所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g呈现出如图34所示的热重分析图。
77.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h。
78.根据实施方案77所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h呈现出如图35所示的x射线粉末衍射图。
79.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式h，该晶体水合物形式h的特征为在4.4的2θ值处的x射线衍射谱反射。
80.根据实施方案79所述的组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在12.6、12.9、13.1、14.1、16.7、17.7、18.1和18.9的2θ值处的x射线衍射谱反射。
81.根据实施方案79或80所述的组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在3.1、3.7、4.9、5.3、10.0、11.1、13.3、15.3、17.5、22.3和25.2的2θ值处的x射线衍射谱反射。
82.根据实施方案79或80所述的组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
83.根据实施方案79或80所述的组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
84.根据实施方案79或80所述的组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
85.根据实施方案79或80所述的组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
86.根据实施方案79或80所述的组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
87.根据实施方案79或80所述的组合物，其中所述晶体形式h的进一步的特征为在选自3.1、3.7、4.4、4.9、5.3、10.0、11.1、12.6、12.9、13.1、13.3、14.1、15.3、16.7、17.5、17.7、18.1、18.9、22.3和25.2的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
88.根据实施方案78所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h呈现出如图37所示的差示扫描量热图。
89.根据实施方案78所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h呈现出如图38所示的热重分析图。
90.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i。
91.根据实施方案90所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i呈现出如图39所示的x射线粉末衍射图。
92.一种组合物，其包含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式i，该晶体水合物形式i的特征为在15.7的2θ值处的x射线衍射谱反射。
93.根据实施方案92所述的组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在8.8、10.0、10.5、11.5、12.4、13.4、16.3、16.4、17.6和22.0的2θ值处的x射线衍射谱反射。
94.根据实施方案92或93所述的组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在5.5、11.0、17.2、19.3、19.9、21.3、23.1、23.5和25.0的2θ值处的x射线衍射谱反射。
95.根据实施方案92或93所述的组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少一个x射线衍射谱反射。
96.根据实施方案92或93所述的组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少两个x射线衍射谱反射。
97.根据实施方案92或93所述的组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少三个x射线衍射谱反射。
98.根据实施方案92或93所述的组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少四个x射线衍射谱反射。
99.根据实施方案92或93所述的组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少五个x射线衍射谱反射。
100.根据实施方案92或93所述的组合物，其中所述晶体形式i的进一步的特征为在选自5.5、8.8、10.0、10.5、11.0、11.5、12.4、13.4、15.7、16.3、16.4、17.2、17.6、19.3、19.9、21.3、22.0、23.1、23.5和25.0的2θ值处的至少六个x射线衍射谱反射。
101.根据实施方案90所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i呈现出如图41所示的差示扫描量热图。
102.根据实施方案90所述的组合物，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i呈现出如图42所示的热重分析图。
103.化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
104.化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物基本不含双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮。
105.根据实施方案103或104所述的化合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于1％(w/w)。
106.根据实施方案103或104所述的化合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.5％(w/w)。
107.根据实施方案103或104所述的化合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.15％(w/w)。
108.根据实施方案103或104所述的化合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.10％(w/w)。
109.根据实施方案103或104所述的化合物，其中所述双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮少于0.08％(w/w)。
110.化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
111.化合物5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐、溶液或水合物，该化合物或其药学上可接受的盐、溶液或水合物基本不含5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯。
112.根据实施方案110或111所述的化合物，其中基本不含意指少于约5％(w/w)、少于约3％(w/w)、少于约1％(w/w)、少于约0.5％(w/w)或少于约0.2％(w/w)。
113.一种药物组合物，其包含如实施方案1-7中任一项所述的非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
114.一种药物组合物，其包含如实施方案22-35中任一项所述的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b和至少一种药学上可接受的赋形剂。
115.一种药物组合物，其包含如实施方案36-49中任一项所述的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d和至少一种药学上可接受的赋形剂。
116.一种药物组合物，其包含如实施方案50-63中任一项所述的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l和至少一种药学上可接受的赋形剂。
117.一种药物组合物，其包含如实施方案64-76中任一项所述的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g和至少一种药学上可接受的赋形剂。
118.一种药物组合物，其包含如实施方案77-89中任一项所述的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h和至少一种药学上可接受的赋形剂。
119.一种药物组合物，其包含如实施方案90-102中任一项所述的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i和至少一种药学上可接受的赋形剂。
120.一种药物组合物，其包含如实施方案103-109中任一项所述的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和至少一种药学上可接受的赋形剂。
121.根据实施方案120所述的药物组合物，其用于癌症、免疫病症和炎症的治疗。
122.根据实施方案121所述的药物组合物，其中免疫病症为类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、视神经炎、视神经脊髓炎、
123.根据实施方案122所述的药物组合物，其中所述多发性硬化为复发缓解型(rr)多发性硬化、继发进展型(sp)多发性硬化、原发进展型(pp)多发性硬化、进展复发型多发性硬化、临床孤立综合征(cis)或放射学孤立综合征(ris)。
124.根据实施方案121所述的药物组合物，其中所述炎症由炎性肠病引起，该炎性肠病为克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、贝赛特氏病或未定型结肠炎。
125.根据实施方案121所述的药物组合物，其中免疫病症为自身免疫性脑炎、急性播散性脑炎、急性脱髓鞘性脑炎、nmda受体相关脑炎、电压门控钾通道复合体抗体源性脑炎、桥本脑炎或拉斯穆森脑炎。
126.根据实施方案121所述的药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺基本不含杂质。
127.根据实施方案126所述的药物组合物，其中所述5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺含有少于5.5％的水(w/w)。
128.一种用于制备5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在预定温度下将5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺溶解于2-丙醇中；
(ii)将所述溶液冷却至第二预定温度，以使5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a沉淀为固体；
(iii)通过过滤分离所述固体；以及
(iv)干燥所述固体。
129.根据实施方案128所述的方法，其中在步骤(i)中2-丙醇中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的浓度为约10g/ml至约20g/ml。
130.根据实施方案128或129所述的方法，其中在步骤(i)中2-丙醇中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的浓度为约15g/ml。
131.根据实施方案128-130中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的预定温度足以使5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺溶解于2-丙醇中。
132.根据实施方案128-131中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的预定温度为约60℃至约100℃。
133.根据实施方案128-132中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的预定温度为约70℃至约85℃。
134.根据实施方案128-133中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的第二预定温度足以使5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a沉淀为固体。
135.根据实施方案128-134中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的第二预定温度为约-40℃至约25℃。
136.根据实施方案128-135中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的第二预定温度为约0℃至约10℃。
137.根据实施方案128-136中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥在升高的温度下进行。
138.根据实施方案137所述的方法，其中所述升高的温度为约40℃至约70℃。
139.根据实施方案137所述的方法，其中所述升高的温度为约40℃至约50℃。
140.根据实施方案137所述的方法，其中所述升高的温度为约45℃。
141.根据实施方案128-140中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥进行约5至10小时。
142.根据实施方案128-141中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥在真空干燥箱中进行。
143.根据实施方案128-142中任一项所述的方法，其中5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a不含杂质。
144.一种用于制备非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的方法，该方法包括以下步骤：
(i)使5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a与水接触预定的时间量；
(ii)通过过滤分离固体；
(iii)干燥所述固体，得到5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b；以及
(iv)干燥5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b，得到非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
145.根据实施方案144所述的方法，其中步骤(i)中的预定的时间量大于16小时。
146.根据实施方案144或145所述的方法，其中步骤(i)中的预定的时间量为约16小时至约30小时。
147.根据实施方案144-146中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的预定的时间量为约24小时。
148.根据实施方案144-147中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的干燥在环境条件下在过滤器上进行。
149.根据实施方案148所述的方法，其中步骤(iii)中的干燥进行约2小时。
150.根据实施方案144-149中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中得到的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含杂质。
151.根据实施方案144-150中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中得到的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
152.根据实施方案144-151中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥在升高的温度下进行。
153.根据实施方案152所述的方法，其中所述升高的温度为约40℃至约90℃。
154.根据实施方案152所述的方法，其中所述升高的温度为约50℃至约70℃。
155.根据实施方案144-154中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥进行约6至12小时。
156.根据实施方案144-155中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥在真空干燥箱中进行。
157.根据实施方案144-156中任一项所述的方法，其中所述非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含杂质。
158.根据实施方案144-157中任一项所述的方法，其中所述非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
159.根据实施方案144-158中任一项所述的方法，其中所述非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
160.一种用于制备5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的方法，该方法包括以下步骤：
(i)使5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a与水接触预定的时间量；
(ii)通过过滤分离固体；以及
(iii)干燥所述固体，得到5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b。
161.根据实施方案160所述的方法，其中步骤(i)中的预定的时间量大于16小时。
162.根据实施方案160或161所述的方法，其中步骤(i)中的预定的时间量为约16小时至约30小时。
163.根据实施方案160-162中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的预定的时间量为约24小时。
164.根据实施方案160-163中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的干燥在环境条件下在过滤器上进行。
165.根据实施方案164所述的方法，其中步骤(iii)中的干燥进行约2小时。
166.根据实施方案160-165中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中得到的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含杂质。
167.根据实施方案165-166中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中得到的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
168.一种用于制备非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的方法，该方法包括干燥5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b。
169.根据实施方案168所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥在升高的温度下进行。
170.根据实施方案169所述的方法，其中所述升高的温度为约40℃至约90℃。
171.根据实施方案169所述的方法，其中所述升高的温度为约50℃至约70℃。
172.根据实施方案168-171中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥进行约6至12小时。
173.根据实施方案168-172中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的干燥在真空干燥箱中进行。
174.根据实施方案168-173中任一项所述的方法，其中所述非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含杂质。
175.根据实施方案168-174中任一项所述的方法，其中所述非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含其他固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
176.根据实施方案168-175中任一项所述的方法，其中所述非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺不含5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。
177.一种用于制备非晶形固体形式的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在预定温度下将5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺溶解于2-丙醇中；
(ii)将所述溶液冷却至第二预定温度，以使5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a沉淀为固体；
(iii)通过过滤分离所述固体；
(iv)干燥所述固体，得到5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a；
(v)使5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a与水接触预定的时间量；
(vi)通过过滤分离固体；
(vii)干燥所述固体，得到5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b；以及
(viii)干燥5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b，得到非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。
以下提供的实施例和制备进一步阐明并举例说明了本公开内容的多晶型物和制备这样的多晶型物的方法。应当理解的是，本公开内容的范围不以任何方式局限于以下实施例和制备的范围。
实施例
本公开内容进一步由以下实施例阐明，其不应被解释为以任何方式进行限制。以下更加详细地讨论了生成所示数据的实验程序。已通过说明性的方式对本公开内容加以描述，并且应当理解的是，所使用的术语旨在描述性而非局限性。
通用实验细节-仪器和方法细节
x射线粉末衍射(xrpd)
在panalytical衍射仪上使用cukα放射(45kv，40ma)，θ-θ测角计、聚焦镜、发散狭缝(1/2”)、在入射和发散光束(4mm)下的索勒狭缝和pixcel探测器收集x射线粉末衍射图。用于数据收集的软件为x’pertdatacollector2.2f版，并使用x’pert数据浏览器(x’pertdataviewer)1.2d版呈现数据。
利用panalyticalx’pertpro在环境条件下经由传输箔样品台(polyimide-kapton，12.7μm厚的薄膜)获得xrpd图。数据收集范围为2.994-35°2θ，连续扫描速度为0.202004°s-1。
核磁共振(nmr)
使用装有自动进样器的jeolex270mhz光谱仪收集1hnmr谱。将样品溶解于合适的氘化溶剂中以供分析。利用deltanmr处理和控制软件4.3版采集数据。
差示扫描量热法(dsc)
在装有45位置样品架的perkinelmerpyris4000dsc上收集dsc数据。该仪器使用经过认证的铟进行能量和温度校准验证。将预定量的样品0.5-3.0mg置于针孔铝锅中，并以20℃·min-1从30℃加热至350℃，或根据实验要求而变化。在样品上保持60ml·min-1的干燥氮气吹扫。采用pyris软件v9.0.1.0203进行仪器控制、数据采集和分析。
热重分析(tga)
在装有20位置自动进样器的perkinelmerpyris1tga上收集tga数据。该仪器利用经过认证的重量和经过认证的铝镍合金和perkalloy进行温度校准。将预定量的样品1-5mg加载至预先配衡的铝坩埚上并以20℃·min-1从环境温度加热至400℃。在样品上保持20ml·min-1的氮气吹扫。采用pyris软件v9.0.1.0203进行仪器控制、数据采集和分析。
红外光谱法
在具有μatrtwo附件的perkinelmerspectrumtwo仪器上收集数据。用于数据收集和呈现的软件为spectrum，10.03.08版。将几粒<1mg的样品压缩在金刚石尖端下进行数据收集。
拉曼光谱法
在perkinelmerramanstation400上收集拉曼光谱。用于数据收集和呈现的软件为spectrum，10.03.06版。在环境条件下采用在拉曼自动对焦的玻璃显微镜载玻片上提供的样品来获取拉曼光谱。根据样品的性质使激光器功率最佳化。数据收集范围为3400至200cm-1，且针对每个样品根据需要经10-30次积累以1cm-1的数据间隔采用5-10秒的暴露时间。
光学显微镜
使用leicadme偏光显微镜和infinity1数码摄像机进行光学显微镜检查以进行图像捕捉。将少量的每个样品放在载玻片上并尽可能地分散开。用适当的放大倍数查看样品并记录各个图像。图像比例尺针对外部网格，0.1mm/0.002mmdiv进行校准。
重量分析蒸气吸附(gvs)
使用由igasorpsystems软件v6.50.48控制的hidenisochema水分吸附分析仪(型号igasorp)获得吸附等温线。通过仪器控制将样品维持在恒温(25℃)下。通过混合总流量250ml·min-1的干、湿氮气流来控制湿度。该仪器通过测量三种校准的rotronic盐溶液(10-50-88％)进行相对湿度含量验证。通过微量天平(准确度+/-0.005mg)监测作为湿度的函数的样品重量变化。在环境条件下将预定量的样品放在配衡的网状不锈钢篮中。完整的实验周期通常由在恒温(25℃)下以及在0–90％范围内以10％rh间隔(每个湿度水平60分钟)的三个扫描(吸附、脱附和吸附)组成。这种类型的实验应证明所研究的样品在一组唯一确定的湿度范围内吸收水分(或不吸收水分)的能力。
通过hplc测定化学纯度
在agilent1100系列液相色谱仪上进行纯度分析。
表2针对化学纯度测定的hplc法参数
实施例1：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺(化合物1)的合成方法
先前在wo2008/096260中报道了化合物1的合成。下面提供了化合物1的优化合成路线。
方案1-化合物1的合成
将化合物1a、化合物1b、n,n-二异丙基乙胺和乙腈装入反应容器中。将反应加热至70-80℃，持续大约6小时。在反应混合物冷却至室温后，去除乙腈溶剂并用乙醇代替，得到1c的溶液。随后将氢氧化锂加入1c的溶液中并加热至40℃，持续大约6小时。然后将反应溶剂更换为乙酸乙酯并用碳酸氢钠溶液洗涤。将作为溶剂的乙酸乙酯去除并更换为乙腈。随后在70℃下搅拌溶液2-4小时。然后使溶液冷却，并过滤得到固体化合物1。使用乙腈或2-丙醇进行化合物1的重晶体，接着水浆和干燥以纯化化合物1并消除杂质双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮(下面所示的结构)、未反应的1c(两种氨基甲酸酯异构体：5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-甲酸乙酯和5-((2s,5r)-2,5-二甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4h)-甲酸乙酯)以及其他未鉴定的杂质的存在。在该纯化过程之后，化合物1显示出大于99.8％的纯度，如通过表2中所示的分析型hplc方法所测定的。
双(3-((5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮
实施例2：非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的合成方法
将5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b在50-70℃的真空干燥箱中干燥6-12小时。得到的固体呈现出图1中所示的粉末x射线衍射图和图2a-图2b中所示的dsc和tga。
实施例3：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的合成方法
在方案1中所概括的程序的最后一步后，使化合物1从2-丙醇中重结晶，得到5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a。通过在70-85℃下将30g的化合物1溶解于200ml2-丙醇中实现重结晶。将溶液冷却至0-10℃，经由过滤收集得到晶体物质。在45℃的温度下干燥5-10小时，得到晶体形式a(64％产率)。得到的固体呈现出图3-图4和表3中所示的粉末x射线衍射图、图5-图6中所示的dsc和tga以及图7-图9中所示的红外光谱。
表3.5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a的x射线粉末衍射图的峰列表
实施例4：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的合成方法
将5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a(10g)悬浮于120ml水中并搅拌24小时。经由过滤分离固体并将固体在环境条件下在过滤器上干燥2小时，得到5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b，其呈现出图10-图11和表4中所示的粉末x射线衍射图、图12-图13中所示的dsc和tga、图14中所示的红外光谱以及图15-图16中所示的拉曼光谱。
表4.5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b的x射线粉末衍射图的峰列表
实施例5：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的合成方法
将10g的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体2-丙醇溶剂化物形式a和200ml水装入反应容器中。搅拌浆料2-4小时。经由过滤分离固体并在过滤器上干燥1-2小时，得到5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d。得到的固体呈现出图17-图18和表5中所示的粉末x射线衍射图、图19-图20中所示的dsc和tga、图21中所示的红外光谱以及图22-图23中所示的拉曼光谱。
表5.5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d的x射线粉末衍射图的峰列表
实施例6：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的合成方法
将2g的非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和100ml水装入反应容器中。搅拌浆料并加热至60℃，持续2小时。经由热过滤分离固体，得到1.12g物质。得到的固体呈现出图24-图25和表6中所示的粉末x射线衍射图、图26-图27中所示的dsc和tga、图28中所示的红外光谱以及图29-图30中所示的拉曼光谱。
表6.5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l的x射线粉末衍射图的峰列表
实施例7：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g的合成方法
将1g的非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和20ml的etoh装入反应容器中。搅拌溶液并加热至60℃，持续约1小时。将溶液保持在60℃下，同时使氮气通过溶液，从而蒸发溶剂并浓缩反应混合物直至结晶开始。然后使溶液缓慢冷却过夜，得到晶体物质。通过过滤分离晶体固体并在55℃下干燥。得到的固体呈现出图31-图32和表7中所示的粉末x射线衍射图和图33-图34中所示的dsc和tga。
表7.5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g的x射线粉末衍射图的峰列表
实施例8：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h的合成方法
将1g的非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和14ml的ch3cn装入反应容器中。搅拌悬浮液并加热至80℃，持续5小时。经由热过滤分离固体，并在55℃下干燥。得到的固体呈现出图35-图36和表8中所示的粉末x射线衍射图和图37-图38中所示的dsc和tga。
表8.5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h的x射线粉末衍射图的峰列表
实施例9：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i的合成方法
将1g的非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和50ml的et2o装入反应容器中。搅拌悬浮液并加热至30℃，持续5小时。经由热过滤分离固体，并在55℃下干燥。
通过将1g的非晶形固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺和50ml甲基乙基酮装入反应容器中得到晶体固体形式i的替代制剂。搅拌溶液并加热至60℃，持续约1小时。将溶液保持在60℃下，同时使氮气通过溶液，从而蒸发溶剂并浓缩反应混合物直至结晶开始。然后使溶液缓慢冷却过夜，得到晶体物质。通过过滤分离固体并在55℃下干燥。由两种制剂得到的固体呈现出图39-图40和表9中所示的粉末x射线衍射图和图41-图42中所示的dsc和tga。
表9.5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i的x射线粉末衍射图的峰列表
药物剂型
实施例10：通过将48％(按重量计)非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、45％(按重量计)微晶纤维素、5％(按重量计)低取代羟丙基纤维素和2％(按重量计)硬脂酸镁混合来制备片剂。通过直接压缩制备片剂。使压缩片剂的总重量维持在250-500mg。
实施例11：通过将48％(按重量计)5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式b、40％(按重量计)微晶纤维素、5％(按重量计)低取代羟丙基纤维素、5％(按重量计)交联羧甲基纤维素钠和2％(按重量计)硬脂酸镁混合来制备片剂。通过直接压缩制备片剂。使压缩片剂的总重量维持在250-500mg。
实施例12：通过将48％(按重量计)5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式d、45％(按重量计)微晶纤维素、5％(按重量计)低取代羟丙基纤维素和2％(按重量计)硬脂酸镁混合来制备片剂。通过直接压缩制备片剂。使压缩片剂的总重量维持在250-500mg。
实施例13：通过将48％(按重量计)5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体水合物形式l、40％(按重量计)微晶纤维素、5％(按重量计)低取代羟丙基纤维素、5％(按重量计)交联羧甲基纤维素钠和2％(按重量计)硬脂酸镁混合来制备片剂。通过直接压缩制备片剂。使压缩片剂的总重量维持在250-500mg。
实施例14：通过将48％(按重量计)5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式g、40％(按重量计)微晶纤维素、5％(按重量计)低取代羟丙基纤维素、5％(按重量计)交联羧甲基纤维素钠和2％(按重量计)硬脂酸镁混合来制备片剂。通过直接压缩制备片剂。使压缩片剂的总重量维持在250-500mg。
实施例15：通过将48％(按重量计)5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式h、40％(按重量计)微晶纤维素、5％(按重量计)低取代羟丙基纤维素、5％(按重量计)交联羧甲基纤维素钠和2％(按重量计)硬脂酸镁混合来制备片剂。通过直接压缩制备片剂。使压缩片剂的总重量维持在250-500mg。
实施例16：通过将48％(按重量计)5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的晶体形式i、40％(按重量计)微晶纤维素、5％(按重量计)低取代羟丙基纤维素、5％(按重量计)交联羧甲基纤维素钠和2％(按重量计)硬脂酸镁混合来制备片剂。通过直接压缩制备片剂。使压缩片剂的总重量维持在250-500mg。
葡萄膜炎的治疗
实施例17：评估非晶形5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺在患有葡萄膜炎的受试者中的功效和安全性
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、照护者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
●眼内炎症的控制[时间范围：在第6个月访视时][指定为安全性问题：否]不存在眼内炎症(例如，小于痕量的ac细胞；无玻璃体的混浊；非活动性脉络膜视网膜病变)。
●不良事件的评价[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：是]
●显著的实验室值变化[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：是]
●显著的生命体征变化[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：是]
次要结果评价：
●眼内炎症的控制[时间范围：第12个月临床访视][指定为安全性问题：否]
●对于在进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点相对于基线在双眼中没有新的活动性炎性脉络膜视网膜病变或炎性视网膜血管病变的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于在进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点相对于第8周在双眼中没有新的活动性炎性脉络膜视网膜病变或炎性视网膜血管病变的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●根据sun标准，经裂隙灯检查，在每个研究时间点双眼的ac细胞等级<＝0.5+的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●根据nei/sun标准，经间接检眼镜检查，在每个研究时间点双眼的玻璃体混浊等级<＝0.5+的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于在进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点相对于基线在双眼的etdrs上bcva恶化不>＝15个字母的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于在进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点相对于第8周在双眼的etdrs上bcva恶化不>＝15个字母的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于当进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点每只眼的中央视网膜厚度(1mm子域)相对于基线的变化百分比。[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于当进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点每只眼的中央视网膜厚度(1mm子域)相对于第8周的变化百分比。[时间范围：第8周至最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于当进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点nei视觉功能问卷(vfq-25)得分相对于基线的变化。[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于当进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点nei视觉功能问卷(vfq-25)得分相对于第8周的变化。[时间范围：第8周至最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于在进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点实现免疫抑制负荷相对于基线>＝50％的降低的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
●对于在进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点实现免疫抑制负荷相对于第8周>＝50％的降低的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达52周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
其他结果评价：
●iop升高[时间范围：在3个月、6个月和12个月访视时][指定为安全性问题：是]
将评估高眼压和iop>30和10mmhg或更大的iop升高。
●进展为白内障或需要白内障手术[时间范围：在3个月、6个月和12个月访视时][指定为安全性问题：是]
详细说明：
背景：中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎被认为会诱导严重的眼内炎症，可导致永久性的视力丧失。据估计，这些形式的葡萄膜炎占据了失明的第五或第六大原因并易于影响劳动阶层年龄患者，因此导致工作时间的损失以及生产力和生活质量的下降。因为眼的后段的疾病无法通过皮质类固醇滴充分治疗，往往使用全身性药物疗法，包括口服皮质类固醇或泼尼松。泼尼松在三级医疗中心治疗的约四分之一到三分之一的病例中可能具有众多的副作用，需要额外的药物如免疫抑制药来控制疾病和/或使口服泼尼松适当减量至后续的水平，该水平当经长时间段递送时具有低副作用谱。通常，每日7.5mg或更低的剂量的长期泼尼松疗法被认为具有足够低的副作用谱，足以适合长期疗法。然而，经常需要额外的免疫抑制药来使得给药至该水平。有些时候，患者无法忍受任何剂量的口服皮质类固醇或无法忍受较高剂量的口服皮质类固醇(每日30-60mg)，因此由于泼尼松的伴随副作用而避免这种治疗方式。虽然可进行眼周和玻璃体内皮质类固醇注射，但这些方式的治疗标准是要等到在实行这种疗法之前该疾病重新活动，因此无法获得长期抑制剂量。氟轻松植入物(
资格
适合研究的年龄：18岁及以上
适合研究的性别：均可
接收健康的志愿者：否
入选标准：
●威胁视力的活动性中间葡萄膜炎或后葡萄膜炎。
●患者必须是18岁或以上并签署知情同意书。
●眼介质必须足够清澈以获得oct和眼底照片。
●在加入后的前3个月不应计划选择性的眼内手术。
排除标准：
●传染性葡萄膜炎
●巩膜炎史
●活动性的或疑似的角膜或结膜的病毒感染
●分枝杆菌或真菌疾病史
●hiv阳性
●年龄<18岁
●不受控制的iop
●晚期青光眼
●伴随晶状体后囊破裂的无晶状体
●伴随晶状体后囊破裂的aciol
●将妨碍通过眼底照相或oct评估来评价后极的介质不透明性。
●在加入的3个月内计划选择性眼手术
实施例18：5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的hplc分离
目的和目标
为了评估在经由c18反相柱转移/纯化后，在从ch3cn/水洗脱系统分离之后的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺形成非晶形或晶体相的倾向。
总结
使用乙腈(ch3cn)和水系统分离5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺产生了不同的结果。
完成了三个试验：
18ach3cn
18bch3cn/水(9:1)
18cch3cn/水(1:9)
使用ch3cn的试验得到了非晶形固体。这两种湿系统提供了以形式l的形式的部分结晶或高度结晶固体。晶体相不能干燥回到非晶形固体。
输入固体的表征
分析如所接受的外观为米色到灰白色玻璃固体的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。通过hplc得到的化学纯度(一般的低ph法)为92.98％。1hnmr光谱法揭示了符合结构的谱(d6dmso)。xrpd检查(图43)显示对于测试的两种样品，所述固体为完全非晶形。
经由c18反相柱洗脱后分离的一般程序
将5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺(150mg)溶解于45-50ml的洗脱液中，并以2ml/分钟经由c18反相柱进行洗脱。在此之后，使用50-100ml的洗脱液冲洗柱子并测试产物含量。使用旋转蒸发器在35℃下在真空中减少洗脱液，以产生固体用于分析。随后，在分析前将得到的样品在18-35℃下真空干燥过夜。在一些情况下，收集湿固体用于分析。
柱子细节：c18phenomenex5微米，luna；
实施例18a：100％ch3cn
使柱子加载在50ml的ch3cn中的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。注意，在用于初始调动固体的10mlch3cn中，大量固体的沉淀发生在10分钟内。50ml体积在<40℃下加热时发生溶解。在层析之前经由0.45微米熔块进行澄清。
使用40mlch3cn完成洗脱。
在2小时内完成在35℃下的蒸发，并在18℃下真空干燥过夜(18h)。
得到的固体的外观为黄色玻璃。
结果：在真空中减少后的固体的xrpd为非晶形(图44)。
实施例18b：9:1ch3cn:水
使柱子加载在50mlch3cn/水(9:1)中的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。将固体溶解于50ml体积中，在<40℃下加热时容易发生溶解。在层析之前经由0.45微米熔块进行澄清。
使用50mlch3cn/水(9:1)完成洗脱。
在2.9小时内完成在35℃下的蒸发，并在18℃下真空干燥过夜(18h)。固体仍然潮湿。
得到的物质的外观为有白色粒状固体存在的黄色玻璃。
结果：真空干燥后的固体的xrpd主要为非晶形或同等相关的部分结晶，xrpd图(图45)。
35℃下真空干燥以去除另外的水后的固体显示主要为非晶形或同等相关的部分结晶，xrpd图(图46)。
实施例18c：1:9ch3cn:水
使柱子加载在45mlch3cn/水(1:9)以及用于调动固体的5mlch3cn(共计50ml)中的5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。将固体溶解于50ml体积中，在<40℃下加热时在轻微搅拌后发生溶解。在层析之前经由0.45微米熔块进行澄清。
使用50mlch3cn/水(1:9)完成洗脱。
在3小时内完成在35℃下一半批料的蒸发，留下由于时间限制而保持过夜的水性乳液/固态批料。剩余物第二天在真空中减少，需要6小时除去水，其中由于在<35℃下暴沸而没有产物损失。
得到的物质的外观为潮湿状态的白色粉末。
结果：在真空中减少后的固体的xrpd为高度结晶(图47)。
35℃下真空干燥以去除另外的水后的固体显示出高度结晶和等同的特性(图48)。
结论
在实施例18b和实施例18c中所示的晶体相被鉴定为形式l。该相需要在超过70℃的温度下干燥以去除水并提供非晶相。
5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺与乙腈/水的分离提供了晶体或部分结晶固体，其中结果根据被去除的起始洗脱液组成以及实验室内所用的条件而变化。标准的<40℃真空干燥条件不能回到非晶形固体。
单独使用乙腈得到了非晶形固体，但这要求速度，或将形成很可能为溶剂化物形式的固相。