本发明属于制药等领域，涉及2-呋喃醛类化合物及其在阿尔茨海默病药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease，ad)由alosisalzheimer于1907年首先描述，是一种以记忆减退、认知障碍、人格改变为特征的脑退行性疾病。ad是老年人中最常见的神经系统退行性疾病之一，亦是引起老年人痴呆的最常见原因。
aβ的神经毒性及aβ在神经元中的沉积对ad发生和发展起着关键作用,aβ神经毒性作用的机制成为近年来ad研究热点之一，而研发对抗aβ神经毒性的药物是治疗ad的主要研究方向,其着眼点主要为减慢或者阻止aβ蛋白沉积及减轻或者阻止其神经毒性。老年斑的主要成分是aβ，一种从跨膜蛋白淀粉样蛋白前体蛋白(app)产生的包含39-43个氨基酸的多肽。aβ在ad的发病中起核心作用已得到人们的共识。多数app由α-分泌酶裂解成可溶性的app肽，极少部分app在胞质溶酶体经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解为aβ。在某些病理条件下，如app基因突变，app主要经β、γ-分泌酶裂解产生aβ，导致ad发病。体内外实验均已证明aβ对神经元有毒害作用。
近年来对ad的病因提出了许多假说，如胆碱能损害、aβ沉积、tau蛋白过磷酸化、遗传因素、自由基损伤、炎症因素、金属及钙稳态失调等。基于不同的假说，提出了多种治疗方法。研究预防和治疗ad的药物是目前医药学所面临的重要课题。
技术实现要素：
本发明公开一种具有结构如式i所示的2-呋喃醛类化合物，其结构式为
其中，r1、r2、r3、r4各自独立的选自-h、-f或-och3。
进一步地，所述2-呋喃醛类化合物式i具体结构选自：
进一步地，所述2-呋喃醛类化合物式i的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐，草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、肉桂酸盐等有机酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等的无机碱盐，以及甲基胺盐、二乙胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶鎓盐、三乙醇胺盐、乙二胺盐、胍盐等有机碱盐。
本发明公开了一种所述2-呋喃醛类化合物式i的合成路线：
进一步地，具体的合成步骤为：
1)在合适的溶剂中，化合物1与hcl发生反应生成二氯化物，即1,4-二氯丁烷(化合物2)；
2)化合物2在alcl3、吡啶的作用下发生环化反应，生成5,6,7,8-四氢喹啉(化合物3)；
3)化合物3中的吡啶环在alcl3的作用下与5-溴呋喃-2-碳酰氯发生酰化反应，生成(5-溴呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮(化合物4)；
4)在无机碱的存在下，化合物4与对应的硼酸发生反应，生成相应的喹啉衍生物。
进一步地，所述步骤2)中的溶剂可以是二氯甲烷(dcm)，1,2-二氯乙烷，乙睛，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯或者其他合适的溶剂，优选二氯甲烷(dcm)。
进一步地，所述步骤4)中的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铵、碳酸铯等，优选碳酸钠。
本发明公开了一种所述2-呋喃醛类化合物式i或其盐在神经保护中的应用。
本发明公开了一种所述2-呋喃醛类化合物式i或其盐在治疗和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
进一步地，所述2-呋喃醛类化合物式i或其盐与其它的阿尔茨海默病的药物组合使用。如：多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine)等胆碱酯酶抑制剂或美金刚胺(memantine)等nmda受体拮抗药等。阿尔茨海默病非认知症状的药物如：阿米替林(amitriptyline)、氟西汀(fluoxetine)、氯米帕明(clomipramin)、西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、丙咪嗪(imipramine)、马普替林(maprotiline)、吗氯贝胺(moclobemide)、帕罗西汀(paroxetine)、米氮平(mirtazapine)等抗抑郁药物，氯丙嗪(chlorpromazine)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、乙酰奋乃静(acetophenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氨砜噻吨(thiothixene)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、齐拉西酮(ziprasidone)等精神分裂症药物，用于激越和攻击行为的卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸(valproate)、曲唑酮(trazodone)、双丙戊酸钠(divalproex)等抗抑郁药物，或劳拉西泮(lorazepam)等苯二氮
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
实施例一：(5-(喹啉-4-基)呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮的合成
1、1,4-二氯丁烷的合成
向100ml锥形瓶中加入1,4-丁二醇(2.00g，22.19mmol)和浓hcl(10.00ml)水溶液。将得到的溶液充分搅拌后，在室温下放置24小时。加入水(约8.00ml)，并用二乙醚(3×2.50ml)萃取该溶液。分液，合并醚层，将合并的醚层用mgso4干燥并浓缩至约2.00ml。加热锥形瓶以重新溶解形成的沉淀物，然后缓慢冷却以重结晶产物。真空过滤，室温真空干燥，分离得到白色结晶固体1,4-二氯丁烷(化合物2)，2.67g，产率94.7％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.69-1.85(m,4h),3.49-3.65(m,4h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:27.20,44.60.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:127[m+h].
2、5,6,7,8-四氢喹啉的合成
在25℃和惰性气氛下，将化合物2(2.67g，21.02mmol)加入到氯化铝(0.20g，1.5mmol)的吡啶(10ml)悬浮液中。将得到的橙色溶液搅拌24小时后，倒入冰水混合物(50g)中并用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离出有机层，依次用水(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，然后用naso4干燥并真空浓缩。将得到的黄色油状物进行快速硅胶色谱(洗脱液：己烷)进行纯化，得到5,6,7,8-四氢喹啉(化合物3)，2.66g，产率95％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.83(m,2h),1.87(m,2h),2.97(t,2h),3.05(t,2h),6.92(t,1h),7.49(d,1h),8.53(d,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:23.96,24.47,30.10,31.93,120.20,130.10,133.06,145.14,159.28.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:134[m+h].
3、(5-溴呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮的合成
将化合物3(2.66g，19.97mmol)和5-溴呋喃-2-碳酰氯(4.18g，19.97mmol)溶于ch2cl2(30ml)中，并使用冰盐浴冷却至0℃。在5分钟内分批加入无水alcl3(8.0g，60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在0℃下通过缓慢加入冰以淬灭反应。将该混合物用水稀释，然后加入乙酸乙酯(150ml)进行萃取，分离出有机层和水层。用额外的乙酸乙酯(150ml)洗涤水层，然后将合并的有机层依次用水(200ml)和盐水(50ml)洗涤并经na2so4干燥。将滤液在真空中浓缩，得到白色固体，将其从ch3oh(10mg/ml)中重结晶，得到白色结晶固体(5-溴呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮(化合物4)，4.34g，产率71％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.83(m,2h),1.87(m,2h),2.97(t,2h),3.05(t,2h),6.85(d,1h),7.50(d,1h),8.11(s,1h),8.69(s,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:23.96,24.47,30.31,31.93,113.05,116.38,125.60,127.71,129.83,134.90,143.99,150.14,167.32,184.81.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:306[m+h].
4、(5-(喹啉-4-基)呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮的合成
将喹啉-4-硼酸(14.17mmol)，化合物4(4.34g，14.17mmol)，na2co3(4.51g，42.51mmol)，dme(22.95ml)和h2o(5.67ml)加入到50ml微波小瓶中。小瓶用n2脱气45分钟，然后加入pdcl2(dppf)ch2cl2(1.25g，1.70mmol)加合物。通过微波照射将反应混合物在120℃加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，得到白色固体(5-(喹啉-4-基)呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮，4.37g，产率87％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.78-1.93(m,4h),2.94-3.08(m,4h),7.32(d,1h),7.51-7.57(m,2h),7.68-7.84(m,3h),8.11-8.14(m,2h),8.69(d,1h),9.10(d,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:23.96,24.47,30.31,31.93,109.33,114.91,120.29,125.06,127.62,127.71,128.16,129.1,129.83,130.46,134.9,139.67,143.99,149.49,149.63,149.91,150.51,167.32,184.81.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:355[m+h]。
实施例二：(5-(5-甲氧基-喹啉-4-基)呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮的合成
将5-甲氧基-喹啉-4-硼酸(14.17mmol)，化合物4(4.34g，14.17mmol)，na2co3(4.51g，42.51mmol)，dme(22.95ml)和h2o(5.67ml)加入到50ml微波小瓶中。小瓶用n2脱气45分钟，然后加入pdcl2(dppf)ch2cl2(1.25g，1.70mmol)加合物。通过微波照射将反应混合物在120℃加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，得到白色固体(5-(5-甲氧基-喹啉-4-基)呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮，4.58g，产率84％。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:385[m+h]。
实施例三：(5-(5,8-二甲氧基-喹啉-4-基)呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮的合成
将5,8-二甲氧基-喹啉-4-硼酸(14.17mmol)，化合物4(4.34g，14.17mmol)，na2co3(4.51g，42.51mmol)，dme(22.95ml)和h2o(5.67ml)加入到50ml微波小瓶中。小瓶用n2脱气45分钟，然后加入pdcl2(dppf)ch2cl2(1.25g，1.70mmol)加合物。通过微波照射将反应混合物在120℃加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，得到白色固体(5-(5,8-二甲氧基-喹啉-4-基)呋喃-2-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮，4.76g，产率81％。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:415[m+h]。
试验例：本发明中化合物抗aβ25-35诱导pc12细胞损伤的保护作用
aβ25-35肽段(gsnkgaiiglm)为aβ毒性最强的片断。研究显示aβ第35位蛋氨酸在纤维形成、自由基产生、和神经毒性中发挥重要作用。在培养的细胞中aβ25-35肽段具有与全长aβ1-40/42同等的神经毒性，因此被广泛用来研究aβ的毒性作用。
一、细胞培养
pc12细胞用10％的胎牛血清(fbs)及含有双抗的h-deme培养液置于co2培养箱中培养(37℃，饱和湿度的5％co2，95％空气)，于倒置显微镜下观察细胞生长情况，根据细胞生长情况，每天换液，待细胞长至80％左右开始传代或接种，取对数生长期细胞进行实验。
将培养的pc12细胞以1×105个/ml密度的细胞悬浮液接种于96孔板上，将pc12细胞随机分组，正常组和模型组只加入培养液，各个实验组除加入培养液外，分别加入50μmol/l的化合物。作用24h后，除正常组之外，其余各组分别加入20μmol的aβ25-35继续培养24h。
二、mtt法检测细胞增殖的影响
培养后，每孔加入5mg/ml的mtt20μl，孵育4h，弃去上清液，每孔加入dmso120μl溶解结晶，用全波长酶标仪于490nm处测量od值。
三、数据处理
细胞存活率用百分比表达，视正常组的细胞存活率为100％，细胞存活率＝(实验组od值-空白组od值)/(正常对照组od值-空白组od值)×100％。采用spss19.0统计软件进行数据分析，组间采用单因素anova分析，计算结果以平均数±标准差表示，并进行方差齐性检验，检验水平α＝0.05。
四、实验结果
*表示与模型组比较p<0.01
抗aβ25-35诱导pc12细胞损伤的保护作用实验结果显示，与正常组比较，模型组(20μmolaβ25-35)处理后的细胞存活率明显降低(p<0.01)，细胞存活率为59.78％，说明造模成功；当实验组化合物在剂量为50μmol/l的情况下，fn201、fn202、fn208和fn209与模型组的存活率差异均具有统计学意义(p<0.01)。说明与模型组相比，本发明化合物可显著降低aβ25-35诱导的神经毒性，细胞存活率明显提高，具有神经保护的作用，可以作为神经保护剂进行更加深入的研究，也可以作为治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物行更加深入的研究。