本发明属于药物化学领域，具体涉及二芳基喹啉衍生物。
背景技术
二芳基喹啉衍生物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药。
现有技术(wo2017155909a1)公开了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，具体是以取代芳基酸为原料，经硼氢化钠还原得到醇，再三卤化磷卤代得到卤化物，6-溴-2-甲氧基喹啉经锂盐和硼酸酯反应再酸化得到相应的硼酸，然后6-溴-2-甲氧基硼酸再与卤化物得到中间体，然后再经过氰基得到氰基取代化合物，在氰基取代卤素这一步，很难得到产物，脱卤副产物很多，几乎难纯化，最后经过丁基锂作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是原料昂贵，产率极低，副产物和产物无法分离，不宜放大反应。
技术实现要素：
为解决上述缺陷，本发明提供了一种具有通式i的二芳基喹啉类衍生物及其制备方法，以6-溴-2-甲氧基喹啉vi和二取代吡啶醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇v，再经二硫化碳和碘甲烷保护羟基得到化合物iv，再还原成亚甲基iii，化合物iii中卤素原子被zn(cn)2中的氰基取代得到化合物ii,最后经四甲基哌啶锂与吡啶衍生物反应得到目标产物i，一共经过五步反应就可以轻松得到目标产物，相比(wo2017155909a1)中的方法收率高了很多和纯化也很便捷。
本发明的二芳基喹啉化合物的结构式(i)如下：
其中，r1＝烷氧基，f,cl，r2＝烷氧基，f,cl；
两个手性中心不区分，其特征在于，
r优选代表为甲氧基和f；
优选的化合物结构式如下：
本发明的另一方面提供了制备通式i所述的化合物的方法，其包括如下步骤：
步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉vi与二取代吡啶甲醛经有机锂试剂反应生成化合物v；
步骤2，化合物v与二硫化碳，碘甲烷发生反应生成化合物iv；
步骤3，化合物iv与三丁基氢化锡反应生产化合物iii；
步骤4，化合物iii与氰化物发生取代反应生成化合物ii；
步骤5，化合物ii与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物i。
所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入二取代吡啶醛，四甲基哌啶锂(ltmp)，-80℃到-50℃反应2-5小时；
所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者二氯甲烷为溶剂，冰浴下加入氢化钠，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，0℃-25℃下反应1-4小时；
所述步骤3的反应条件为：甲苯为溶剂，室温下加入三丁基氢化锡，再加入偶氮二异丁腈，在50℃-120℃反应1-2小时；
所述步骤4的反应条件为：n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃-110℃条件下反应2-5小时；
所述步骤5的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-40℃下反应1-2小时。
上述步骤的合成路线如图1所示：
r1＝烷氧基，f,cl，r2＝烷氧基，f,cl；
两个手性中心不区分。
附图说明
图1是二芳基喹啉衍生物的合成流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述的通式i所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
化合物i-1的制备
在500ml三口烧瓶中加入化合物vi(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100ml)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(ltmp)(44ml,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加3-甲氧基-2-氟-吡啶甲醛(15.5g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,tlc点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物v-1，32.3g，收率82％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.33(s,1h),8.10(d,1h),8.04(d,1h),8.02(d,1h),7.97(d,1h),7.94(s,1h),7.42(d,1h),6.43(s,1h),6.16(s,1h),4.03(s,3h),3.83(s,3h)；esi/ms：m/z＝394(m+h)+。
在500ml三口烧瓶中加入化合物v-1(39.3g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100ml)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下滴加氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g,0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。tlc点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物iv-1，45.0g，收率93％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.32(s,1h),8.10(d,1h),8.04(d,1h),8.02(d,1h),7.97(d,1h),7.94(s,1h),7.42(d,1h),6.43(s,1h),6.16(s,1h),4.03(s,3h),3.83(s,3h),2.64(s,3h)；esi/ms：m/z＝484(m+h)+。
将化合物iv-1(48.2g，0.1mol)加入到甲苯200ml中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至120℃反应1小时，tlc点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物iii-1，30.1g，收率80％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.32(s,1h),8.04(d,1h),8.02(d,1h),7.94(s,1h),7.72(d,1h),7.42(d,1h),4.78(s,2h),4.03(s,3h),3.83(s,3h)；esi/ms：m/z＝378(m+h)+。
将化合物iii-1(37.7g，0.1mol)加入到250ml三口瓶中，再加入n,n-二甲基甲酰胺100ml，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应5小时，tlc点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体ii-1，26.1g，收率81％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.90(s1h),8.31(s1h),8.07(d,1h),7.95(s,1h),8.04(d,1h),7.72(d,1h),4.79(s,2h),4.05(s,3h),3.83(s,3h)；esi/ms：m/z＝324(m+h)+。
将化合物ii-1(32.3g，0.1mol)加入到500ml三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100ml)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(ltmp)(44ml,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.90(s1h),8.31(s1h),8.09(d,1h),8.04(d,1h),7.94(s,1h),7.72(d,1h),7.42(d,1h),6.54(s,2h),5.52(s,1h),4.35(s,1h),4.05(s,3h),3.84(s,3h),3.80(s,6h),2.43(t,2h),2.18(s,6h),1.83(t,2h)；esi/ms：m/z＝562(m+h)+。
实施例2
化合物i-2的制备
在500ml三口烧瓶中加入化合物vi(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100ml)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(ltmp)(44ml,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-氟-吡啶甲醛(17.1g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,tlc点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物v-2，34.3g，收率84％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.43(d,1h),8.33(s,1h),8.13(d,1h),8.04(d,1h),8.02(d,1h),7.94(s,1h),7.42(s,1h),6.43(s,1h),6.14(s,1h),4.03(s,3h)；esi/ms：m/z＝410(m+h)+。
在500ml三口烧瓶中加入化合物v-2(40.9g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100ml)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下滴加氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g,0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。tlc点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物iv-2，47.4g，收率95％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.43(d,1h),8.34(s,1h),8.13(d,1h),8.04(d,1h),8.02(d,1h),7.94(s,1h),6.16(s,1h),4.03(s,3h)，2.64(s,3h)；esi/ms：m/z＝500(m+h)+。
将化合物iv-2(49.9g，0.1mol)加入到甲苯200ml中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至120℃反应1小时，tlc点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物iii-2，34.1g，收率87％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.37(d,1h),8.28(s1h),8.02(d,1h),8.00(d,1h),7.89(s,1h),7.84(d,1h),4.78(s,2h),4.03(s,3h)；esi/ms：m/z＝394(m+h)+。
将化合物iii-2(39.3g，0.1mol)加入到250ml三口瓶中，再加入n,n-二甲基甲酰胺100ml，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应5小时，tlc点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体ii-2，26.44g，收率78％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.90(s1h),8.37(d,1h),8.07(d,1h),7.95(s,1h),7.89(d,1h),7.42(d,1h),4.77(s,2h),4.05(s,3h)；esi/ms：m/z＝341(m+h)+。
将化合物ii-2(33.9g，0.1mol)加入到500ml三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100ml)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(ltmp)(44ml,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.90(s1h),8.31(s1h),8.09(d,1h),7.94(s,1h),7.89(d,1h),7.42(d,1h),6.54(s,2h),5.52(s,1h),4.34(s,1h),4.03(s,3h),3.80(s,6h),2.43(t,2h),2.17(s,6h),1.82(t,2h)；esi/ms：m/z＝578(m+h)+。
实施例3
化合物i-3的制备
在500ml三口烧瓶中加入化合物vi(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100ml)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(ltmp)(44ml,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-氯-6-氟-吡啶甲醛(15.9g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,tlc点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物v-3，31.3g，收率79％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.33(s,1h),8.04(d,1h),8.02(d,1h),7.94(s,1h),7.71(s,1h)，7.58(s,1h)，6.43(s,1h),6.15(s,1h),4.03(s,3h)；esi/ms：m/z＝398(m+h)+。
在500ml三口烧瓶中加入化合物v-3(39.6g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100ml)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下滴加氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g,0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。tlc点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物iv-3，45.3g，收率93％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.33(s,1h),8.04(d,1h),8.02(d,1h),7.94(s,1h),7.71(s,1h)，7.58(s,1h)，6.15(s,1h),4.03(s,3h)，2.64(s,1h)；esi/ms：m/z＝488(m+h)+。
将化合物iv-3(48.7g，0.1mol)加入到甲苯200ml中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至120℃反应1小时，tlc点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物iii-3，31.6g，收率87％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.87(d,1h),8.33(s,1h),8.26(d,1h),8.04(d,1h),8.02(d,1h),7.94(s,1h),7.46(s,1h)，4.77(s,2h),4.03(s,3h)；esi/ms：m/z＝382(m+h)+。
将化合物iii-3(38.1g，0.1mol)加入到250ml三口瓶中，再加入n,n-二甲基甲酰胺100ml，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应5小时，tlc点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体ii-3，26.5g，收率81％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.90(s1h),8.04(d,1h),7.97(s,1h),7.41(d,1h),7.47(s,1h),7.34(s,1h),4.77(s,2h),4.04(s,3h)；esi/ms：m/z＝329(m+h)+。
将化合物ii-3(32.7g，0.1mol)加入到500ml三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100ml)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(ltmp)(44ml,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δppm8.91(s1h),8.04(d,1h),7.97(s,1h),7.47(s,1h),7.41(d,1h),7.34(s,1h),6.55(s,2h),5.52(s,1h),4.34(s,1h),4.05(s,3h),3.80(s,6h),2.43(t,2h),2.17(s,6h),1.82(t,2h)；esi/ms：m/z＝567(m+h)+。